El desarrollo de nuevos fármacos se puede dividir en cuatro etapas principales: (1) Descubrimiento de fármacos, (2) Estudios preclínicos, (3) Estudios clínicos y (4) Solicitud de nuevos fármacos (NDA). Durante la etapa preclínica se realizan estudios de farmacocinética y toxicología. Estos estudios involucran sujetos animales como ratas, ratones, conejos y monos, lo que requiere el uso de formulaciones simples (formulaciones no-clínicas) para la dosificación en animales. Las primeras moléculas de fármacos, que normalmente eran pequeñas y suficientemente solubles, podían manejarse con formulaciones simples. Sin embargo, la mayoría de las moléculas de fármacos actuales tienen poca solubilidad, lo que hace que las formulaciones tradicionales sean inadecuadas. Por tanto, se requiere el desarrollo de formulaciones preclínicas (PCF) para satisfacer las necesidades de la investigación preclínica.
Propósitos principales de las primeras formulaciones preclínicas
Las primeras formulaciones preclínicas se utilizan principalmente para estudios de farmacología, estudios de farmacocinética y estudios de toxicología general. La farmacología investiga las interacciones entre los medicamentos y el cuerpo y sirve como puente entre la farmacia, la medicina, la ciencia médica básica y la medicina clínica. Incluye el estudio de la farmacodinámica (PD) y la farmacocinética (PK). La PK se centra en las acciones del cuerpo sobre el fármaco, incluida la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME), así como la relación entre los efectos del fármaco y la concentración en sangre a lo largo del tiempo. La PD examina los efectos y mecanismos de las drogas en el cuerpo. La toxicología general estudia los efectos tóxicos de sustancias químicas dentro de rangos de dosis específicos durante diferentes períodos de exposición, incluidos estudios de toxicidad aguda y crónica. Los objetivos de los estudios, las especies de animales utilizados, las vías de administración, la frecuencia y duración de la dosificación y otros factores influyen en las estrategias para desarrollar formulaciones preclínicas tempranas.
La investigación preclínica involucra principalmente animales como ratas, ratones, perros, monos, conejos y cerdos. Los más utilizados son ratas, ratones, perros y monos. Los animales se clasifican por tamaño en animales pequeños (ratas y ratones) y animales grandes (perros, monos, conejos y cerdos). Los animales pequeños, como ratas y ratones, se utilizan ampliamente para la detección debido a su pequeño tamaño, su rápida reproducción y su facilidad de modelado para estudios de eficacia. Se requieren animales grandes para estudios preclínicos para predecir la farmacocinética humana, siendo los perros, monos y conejos los más utilizados, particularmente ratas.
Perros en investigación preclínica
Además de ratas y ratones, en los experimentos se utilizan habitualmente perros, especialmente Beagles. Los Beagle adultos suelen pesar entre 7-10 kg, tienen un temperamento dócil, un agudo sentido del olfato y del oído, y se adaptan bien a diferentes entornos, lo que los hace fáciles de manejar y entrenar. Su pequeño tamaño facilita los procedimientos experimentales y el mantenimiento, y exhiben características genéticas estables y excelentes sin enfermedades neurológicas hereditarias, proporcionando resultados reproducibles y consistentes en los estudios. Los beagles son muy resistentes y resistentes a las enfermedades, lo que los hace ideales para experimentos. Sus órganos funcionan de manera consistente y su temperatura corporal se mantiene estable, lo que garantiza respuestas confiables en los experimentos. Los beagles alcanzan la madurez sexual relativamente temprano (8-12 meses), tienen un tamaño de camada elevado y no son agresivos, lo que simplifica el manejo del laboratorio. Su carácter alegre permanece intacto incluso después de múltiples pruebas. Estos atributos convierten a los Beagles en los perros de experimentación más adecuados y reconocidos por la comunidad médica y biológica internacional. Los métodos comunes de administración de medicamentos a perros de experimentación incluyen inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intravenosa y sonda oral.
Monos en investigación preclínica
Los monos también se utilizan ampliamente en la investigación preclínica debido a su estrecha similitud anatómica y genética con los humanos, a diferencia de roedores como ratones y conejos. Los monos pueden infectarse con casi todas las enfermedades y virus humanos, lo que hace que su uso en ensayos preclínicos sea más preciso. Los monos experimentales comúnmente utilizados incluyen el macaco cangrejero-y el macaco rhesus. En la década de 1960, los ensayos preclínicos de medicamentos en humanos se realizaban únicamente en ratas. Un medicamento llamado talidomida, destinado a tratar las náuseas matutinas en mujeres embarazadas, fue aprobado después de pruebas con ratas. Sin embargo, tuvo consecuencias trágicas: más de 10.000 recién nacidos en más de 30 países nacieron con focomelia (malformaciones graves de las extremidades) debido a los efectos secundarios de la talidomida. Esta tragedia ocurrió debido a las importantes diferencias genéticas entre ratas y humanos. Para evitar tales tragedias, los gobiernos de todo el mundo elevaron los estándares para la aprobación de ensayos clínicos de medicamentos. La FDA ahora exige que los medicamentos o vacunas se prueben tanto en roedores (como ratas o ratones) como en no roedores (como perros y monos) antes de ingresar a ensayos clínicos. De manera similar, en China, todos los nuevos desarrollos farmacológicos deben estar respaldados por conclusiones confiables de estudios en primates no humanos antes de proceder a la investigación clínica.
