El desarrollo de nuevos fármacos se puede dividir en cuatro etapas principales: (1) descubrimiento del fármaco, (2) estudios preclínicos, (3) estudios clínicos y (4) solicitud de un nuevo fármaco (NDA). Durante la etapa preclínica, se realizan estudios sobre farmacocinética y toxicología. Estos estudios involucran sujetos animales como ratas, ratones, conejos y monos, lo que requiere el uso de formulaciones simples (formulaciones no clínicas) para la dosificación animal. Las primeras moléculas de fármacos, que normalmente eran pequeñas y suficientemente solubles, podían manejarse con formulaciones simples. Sin embargo, la mayoría de las moléculas de fármacos contemporáneos tienen poca solubilidad, lo que hace que las formulaciones tradicionales sean inadecuadas. Por lo tanto, se requiere el desarrollo de formulaciones preclínicas (PCF) para satisfacer las necesidades de la investigación preclínica.
Propósitos primarios de las primeras formulaciones preclínicas
Las primeras formulaciones preclínicas se utilizan principalmente para estudios farmacológicos, estudios farmacocinéticos y estudios toxicológicos generales. La farmacología investiga las interacciones entre los fármacos y el cuerpo y sirve como puente entre la farmacia, la medicina, la ciencia médica básica y la medicina clínica. Incluye el estudio de la farmacodinámica (PD) y la farmacocinética (PK). La PK se centra en las acciones del cuerpo sobre el fármaco, incluida la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME), así como la relación entre los efectos del fármaco y la concentración sanguínea a lo largo del tiempo. La PD examina los efectos y mecanismos de los fármacos en el cuerpo. La toxicología general estudia los efectos tóxicos de las sustancias químicas dentro de rangos de dosis específicos durante diferentes períodos de exposición, incluidos los estudios de toxicidad aguda y crónica. Los objetivos de los estudios, las especies de animales utilizadas, las vías de administración, la frecuencia y duración de la dosificación y otros factores influyen en las estrategias para desarrollar las primeras formulaciones preclínicas.
La investigación preclínica involucra principalmente animales como ratas, ratones, perros, monos, conejos y cerdos. Los más utilizados son ratas, ratones, perros y monos. Los animales se clasifican por tamaño en animales pequeños (ratas y ratones) y animales grandes (perros, monos, conejos y cerdos). Los animales pequeños, como ratas y ratones, se utilizan ampliamente para la detección debido a su pequeño tamaño, reproducción rápida y facilidad de modelado para estudios de eficacia. Los animales grandes son necesarios para los estudios preclínicos para predecir la farmacocinética humana, siendo los perros, monos y conejos los más utilizados, en particular las ratas.
Los perros en la investigación preclínica
Además de las ratas y los ratones, los perros, en particular los beagles, se utilizan habitualmente en experimentos. Los beagles adultos suelen pesar entre 7-10 kg, tienen un temperamento dócil, un agudo sentido del olfato y del oído y se adaptan bien a diferentes entornos, lo que los hace fáciles de manejar y entrenar. Su pequeño tamaño facilita los procedimientos experimentales y el mantenimiento, y presentan características genéticas estables y excelentes sin enfermedades neurológicas hereditarias, lo que proporciona resultados reproducibles y consistentes en los estudios. Los beagles son muy resistentes, con una fuerte resistencia a las enfermedades, lo que los hace ideales para experimentos. Sus órganos funcionan de forma constante y su temperatura corporal se mantiene estable, lo que garantiza respuestas fiables en los experimentos. Los beagles alcanzan la madurez sexual relativamente pronto (8-12 meses), tienen una camada de gran tamaño y no son agresivos, lo que simplifica el manejo en el laboratorio. Su disposición alegre permanece intacta incluso después de múltiples ensayos. Estos atributos hacen que los beagles sean los perros experimentales más adecuados reconocidos por la comunidad médica y biológica internacional. Los métodos comunes de administración de fármacos a perros experimentales incluyen la inyección subcutánea, la inyección intramuscular, la inyección intravenosa y la sonda oral.
Monos en la investigación preclínica
Los monos también se utilizan ampliamente en la investigación preclínica debido a su estrecha similitud anatómica y genética con los humanos, a diferencia de roedores como ratones y conejos. Los monos pueden infectarse con casi todas las enfermedades y virus humanos, lo que hace que su uso en ensayos preclínicos sea más preciso. Los monos experimentales comúnmente utilizados incluyen el macaco cangrejero y el macaco rhesus. En la década de 1960, los ensayos preclínicos de medicamentos humanos se llevaron a cabo solo en ratas. Un medicamento llamado talidomida, destinado a tratar las náuseas matutinas en mujeres embarazadas, fue aprobado después de pruebas en ratas. Sin embargo, tuvo consecuencias trágicas: más de 10,000 recién nacidos en más de 30 países nacieron con focomelia (malformaciones graves en las extremidades) debido a los efectos secundarios de la talidomida. Esta tragedia ocurrió debido a las significativas diferencias genéticas entre ratas y humanos. Para prevenir tales tragedias, los gobiernos de todo el mundo elevaron los estándares para las aprobaciones de ensayos clínicos de medicamentos. La FDA exige ahora que los medicamentos o vacunas se prueben tanto en roedores (ratas o ratones) como en animales que no sean roedores (perros y monos) antes de entrar en los ensayos clínicos. De manera similar, en China, todos los nuevos desarrollos farmacológicos deben estar respaldados por conclusiones fiables de estudios en primates no humanos antes de pasar a la investigación clínica.
