En el ámbito de la investigación toxicológica, la incorporación de las evaluaciones del sistema nervioso central (SNC) a los estudios de toxicología general está ganando terreno. Este enfoque no solo se basa en marcos regulatorios como ICH S6, S9 y la Guía de la FDA sobre estudios exploratorios de IND, sino que también ofrece beneficios económicos. Al adherirse al principio de las 3R-Reducir, refinar, reemplazar-, se minimiza el uso de animales en la investigación y se reduce la demanda de sustancias de prueba, en particular aquellas que son costosas o complejas de producir.
Adquisición temprana de datos y detección de peligrosEl objetivo principal de integrar la evaluación del SNC es obtener datos relevantes tempranos, que preceden a las pruebas de la batería central de GLP y, a menudo, se combinan con las primeras pruebas de MTD/DRF. Es fundamental tener en cuenta que las evaluaciones de farmacología de seguridad tienen como objetivo la detección de peligros en lugar de la evaluación de riesgos, evaluando grupos de control y dosis altas únicas.
Efectos-de inicio retardado y reversibilidadLas razones de los efectos de aparición retardada- incluyen la farmacocinética, como la acumulación progresiva en tejidos específicos como el corazón o el cerebro, la formación de metabolitos farmacológicamente activos y cambios bioquímicos celulares. Por ejemplo, la amiodarona puede provocar una prolongación del intervalo QT debido a la acumulación en el miocardio durante días o semanas.
Aplicabilidad de moléculas grandes y comprobaciones del SNC de no-roedoresEste método es especialmente adecuado para sustancias-de acción prolongada con vidas medias- prolongadas, incluidos plasma y tejidos. Proporciona valiosos datos del sistema nervioso central de animales grandes (no-roedores), que normalmente se recopilan en dichas especies. Además, amplía los datos tradicionales de "observación funcional" mediante exámenes neurológicos sin necesidad de equipo especializado, a diferencia de las evaluaciones cardiovasculares y respiratorias.
Desafíos en la integración de evaluaciones del SNCSin embargo, integrar las evaluaciones del SNC en los ensayos de toxicología general no está exento de desafíos. Es posible que el diseño del estudio y las condiciones del laboratorio no sean óptimos para obtener datos funcionales de alta-calidad. El desarrollo de tolerancia puede dar lugar a efectos inducidos por el fármaco-más débiles en los días siguientes en comparación con la primera administración. Además, cualquier evaluación funcional adicional no debería afectar los objetivos y la interpretación de los resultados en los estudios de toxicidad.
ConclusiónOptar por una evaluación farmacológica de seguridad integrada del SNC en lugar de una evaluación independiente podría debilitar potencialmente la evaluación preclínica de los riesgos del SNC. Es similar a utilizar una instantánea de ECG en estudios de toxicología en lugar de una prueba de telemetría cardiovascular canina independiente para evaluar el intervalo QT. En última instancia, un enfoque-por-caso es esencial para diseñar protocolos de investigación, ya que cuanto más comprendamos acerca de una nueva entidad química antes del desarrollo clínico, mejor preparados estaremos para los desafíos futuros.
