El desarrollo de fármacos traslacionales necesita cada vez más evidencia que vincule la exposición sistémica con la distribución tisular, la participación del objetivo, la actividad farmacológica y la respuesta funcional. En la investigación sobre primates no humanos (NHP), las imágenes moleculares añaden una capa de datos in vivo que se suma a las evaluaciones histológicas, farmacocinéticas, farmacocinéticas y de biomarcadores convencionales.
En nuestro reciente seminario web,"Imágenes moleculares en modelos NHP para el desarrollo de fármacos traslacionales,"Prisys Biotechnologies analizó cómo las imágenes multimodales se pueden integrar con modelos de enfermedades NHP para generar evidencia longitudinal y resuelta espacialmente durante el desarrollo preclínico.
La sesión contóJames Song, director general y co-fundador, que cubrió el papel de las imágenes moleculares, los procedimientos-guiados por imágenes y las aplicaciones desde la biodistribución y la PK/PD hasta la participación objetivo y el desarrollo de radiofármacos.
Por qué son importantes las imágenes moleculares en los estudios de NHP
Las mediciones preclínicas convencionales capturan información en momentos definidos del estudio. Las concentraciones tisulares, los hallazgos histológicos, los biomarcadores y las mediciones funcionales abordan parte de cómo actúa un fármaco, pero dicen poco sobre cómo esos procesos evolucionan espacial y temporalmente dentro del mismo sujeto.
Las imágenes moleculares abordan esa brecha al permitir evaluar procesos biológicos seleccionados in vivo y longitudinalmente.
Tres preguntas surgen repetidamente en el desarrollo traslacional de fármacos:
- ¿Adónde va la terapéutica?Las imágenes muestran la distribución a nivel de órganos- y tejidos-y cómo cambia con el tiempo.
- ¿La terapéutica alcanza el objetivo previsto?Cuando existen sondas moleculares adecuadas, se pueden utilizar imágenes para investigar la localización del objetivo, la ocupación del receptor u otras medidas de participación del objetivo.
- ¿Cómo se relaciona la exposición con la respuesta biológica?Las mediciones derivadas de imágenes-se pueden leer junto con los biomarcadores de PK y PD en plasma y criterios de valoración funcionales para brindar una imagen más integrada de la acción del fármaco.
Los modelos NHP son un entorno traslacional útil aquí, porque su anatomía, fisiología y características seleccionadas de la enfermedad unen los modelos preclínicos convencionales y la investigación clínica.
El valor de las imágenes moleculares radica en agregar información espacial, temporal e in vivo a un estudio. No sustituye a las mediciones convencionales.
Imágenes multimodales para la investigación traslacional de NHP
La estrategia de imagen debe seguir la modalidad terapéutica, el órgano diana y la cuestión científica. Ninguna modalidad responde a todo lo que necesita un estudio traslacional.
En Prisys, la plataforma de imágenes multimodal incluyePET/CT, SPECT/CT, MRI, CT y angiografía por sustracción digital (DSA), y estos se pueden combinar según los objetivos del estudio.
PET y SPECT detectan trazadores radiomarcados y se utilizan para lecturas moleculares y funcionales. La resonancia magnética proporciona información anatómica y funcional de alta-resolución y es particularmente útil para la investigación del SNC y procedimientos guiados por imágenes-. La TC añade detalles anatómicos, mientras que la DSA visualiza la anatomía vascular y respalda el trabajo intervencionista.
Con esta configuración multimodal, las imágenes pueden servir como criterio de valoración del estudio y, en estudios seleccionados, como parte del propio procedimiento experimental.
Imágenes-Administración guiada de fármacos
La administración dirigida de fármacos es un área en la que las imágenes tienen una función procesal directa.
Para estudios del SNC,MRI-convección guiada-entrega mejorada (CED)apoyaadministración precisa en regiones cerebrales seleccionadas, con imágenes que documentan la entrega y la distribución local.
Para trabajos vasculares e intervencionistas,DSAvisualiza la anatomía vascular y proporciona confirmación basada en imágenes-durante procedimientos específicos.
Las estrategias-guiadas por imágenes se pueden adaptar a los requisitos anatómicos y farmacológicos de órganos individuales. Esto crea un flujo de trabajo único en el que las imágenes respaldan la administración, la localización y la evaluación de la distribución posterior.
AI-Monitoreo de seguridad y comportamiento asistido
Las imágenes moleculares son un componente de un marco de evaluación traslacional más amplio. Durante el seminario web, Prisys también presentó su trabajo sobre el monitoreo del comportamiento de NHP asistido por IA-.
El análisis basado en vídeo-extrae características de comportamiento como movimiento, postura, actividad, trayectoria y posición a lo largo del tiempo. Si se les realiza un seguimiento longitudinal, estas características pueden informar la evaluación de los cambios funcionales relacionados con el tratamiento-y las posibles señales de seguridad.
Estos puntos finales digitales se combinan con imágenes, PK/PD y evaluaciones convencionales, lo que se suma al conjunto de datos longitudinales disponibles de un estudio de NHP.
Aplicaciones de imágenes moleculares en estudios de NHP
Las imágenes moleculares pueden abordar varias cuestiones a lo largo del proceso de desarrollo de fármacos.
Biodistribución
Las imágenes proporcionan información cuantitativa sobre cómo un terapéutico o marcador se distribuye entre órganos y tejidos a lo largo del tiempo. A diferencia de la recolección de tejido terminal, las imágenes longitudinales permiten evaluaciones repetidas en el mismo sujeto.
Esto es importante cuando la exposición de los tejidos y la distribución a nivel de órganos-son fundamentales para la cuestión del desarrollo.
Farmacocinética y farmacodinamia.
La cinética-derivada de imágenes se puede evaluar junto con mediciones farmacodinámicas y farmacodinámicas en plasma convencionales, lo que permite examinar las relaciones entre la exposición sistémica, la distribución del nivel de tejido-y la respuesta biológica.
Los dos enfoques miden diferentes aspectos de la disposición y actividad de los medicamentos, por lo que generalmente se usan juntos y no indistintamente.
Compromiso objetivo
Cuando se dispone de sondas de imágenes moleculares adecuadas, se puede utilizar PET o SPECT para investigar la localización del objetivo, la ocupación del receptor u otras medidas de participación del objetivo.
Estas mediciones proporcionan información espacial que el muestreo de plasma por sí solo no puede proporcionar. Interpretarlos depende de la especificidad de la sonda de imágenes, la estabilidad del etiquetado, la farmacología y el diseño del estudio.
Toxicologíay seguridad
Las imágenes también pueden informar la evaluación de seguridad, particularmente cuando la distribución de tejidos, la acumulación de órganos o los cambios estructurales y funcionales relacionados con el tratamiento-son relevantes para el estudio.
Las observaciones derivadas de imágenes-deben leerse junto con los criterios de valoración de toxicología y seguridad convencionales, no como una evaluación independiente.
Dosimetría y cinética tisular basada en radio-
Para el desarrollo de radiofármacos, los datos cuantitativos de PET o SPECT respaldan la evaluación deDistribución tisular y exposición a la radiación..
Los datos de imágenes de NHP pueden contribuir a la dosimetría y a la evaluación traslacional de terapias basadas en radio-. La proyección de dosis aún requiere modelos cuantitativos y la consideración de las diferencias entre especies, el comportamiento de los trazadores, la radioquímica y los supuestos-específicos del estudio.
Integración de imágenes moleculares con modelos de enfermedades NHP
Las imágenes moleculares contribuyen más cuando los criterios de valoración de las imágenes se diseñan junto con un modelo de enfermedad apropiado y mediciones biológicas complementarias.
En Prisys, las imágenes moleculares se pueden integrar con modelos de enfermedades NHP en programas del SNC, cardiovasculares, metabólicos, renales e inflamatorios.
El marco vincula varios niveles de evidencia:
Modelo de enfermedad NHP → Imágenes → Biodistribución / Compromiso objetivo → PK/PD → Criterios de valoración funcionales y biológicos
Esto permite interpretar diferentes tipos de evidencia dentro del mismo marco traslacional, en lugar de depender de una única medición.
Imagenología y PK convencional: mediciones complementarias
Una pregunta que surgió durante el seminario web fue si las imágenes moleculares pueden reemplazar el análisis farmacocinético convencional.En general, los dos enfoques proporcionan diferentes tipos de información.
El análisis farmacocinético convencional, como la medición LC-MS/MS de las concentraciones plasmáticas de fármacos, cuantifica la exposición sistémica. Las imágenes moleculares, cuando se basan en un compuesto o una sonda molecular adecuadamente radiomarcados, muestran hacia dónde va el compuesto in vivo.
Por lo tanto, es mejor tratar la PK convencional y por imágenes comomedidas complementarias.
Se aplica una advertencia: si la radiomarca representa con precisión el comportamiento del compuesto original o de las especies moleculares relevantes. Es necesario tener en cuenta la estabilidad de las etiquetas, el metabolismo, la especificidad de la sonda y la farmacología del trazador al interpretar las mediciones derivadas de imágenes-.
La plataforma traslacional integrada Prisys
Las imágenes moleculares dependen de contar con los modelos NHP, la infraestructura experimental y los criterios de valoración biológicos adecuados.
Prisys integra varias capacidades dentro de su plataforma de investigación traslacional NHP:
- Modelos de enfermedades NHP- Modelos de NHP relevantes para la enfermedad- en múltiples áreas terapéuticas
- Imágenes multimodales- PET/CT, SPECT/CT, MRI, CT y DSA
- Imágenes-Entrega guiada- Enfoques dirigidos al SNC y a los órganos- respaldados por guía por imágenes
- Puntos finales integrados- Imágenes combinadas con PK/PD, biomarcadores y evaluación funcional
- Aplicaciones de radionúclidos- Compatibilidad con estudios PET y SPECT que utilizan radionucleidos, incluidos 18F, 68Ga, 89Zr, 124I, 64Cu, 11C, 131I, 125I y 99mTc
- AI-Monitoreo de comportamiento asistido- Evaluación longitudinal basada en vídeo-del comportamiento y la actividad de los NHP
El objetivo es conectar la biología de NHP con mediciones cuantitativas in vivo y criterios de valoración biológicos adicionales, de modo que las decisiones traslacionales se basen en una base de evidencia más amplia.
Conclusión
Las imágenes moleculares añaden información longitudinal, resuelta espacialmente-a los estudios de NHP, que la evaluación preclínica convencional no captura por sí sola.
Sus aplicaciones se extienden desde la biodistribución y la exposición de tejidos hasta el compromiso del objetivo, la evaluación farmacodinámica, la evaluación de la seguridad y la dosimetría radiofarmacéutica. Diseñadas e integradas con modelos de enfermedad NHP, PK/PD convencionales, biomarcadores y criterios de valoración funcionales, las imágenes moleculares pueden brindar una imagen más completa de cómo se comporta un fármaco in vivo.
Elmateriales de presentación y grabación de seminarios webestán disponibles para aquellos que deseen explorar estos temas con mayor detalle.
Para obtener información sobre los estudios de imágenes moleculares de NHP o para discutir un posible programa de investigación traslacional, comuníquese con el equipo de Prisys Biotechnologies enbd@prisysbiotech.com.
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