La inhalación es la principal vía de administración para enfermedades respiratorias como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), porque administra los medicamentos directamente al pulmón y al mismo tiempo reduce la exposición sistémica. A diferencia de los fármacos orales o inyectables, las terapias inhaladas están diseñadas principalmente para la acción pulmonar local, por lo que la evaluación farmacocinética debe centrarse en la exposición pulmonar y no sólo en las concentraciones plasmáticas. Los estudios farmacocinéticos tradicionales basados principalmente en niveles sistémicos de fármacos pueden subestimar la eficacia local y pasar por alto los riesgos de toxicidad pulmonar. Por lo tanto, el desarrollo de fármacos inhalados requiere un marco farmacocinético pulmonar-céntrico que evalúe directamente el depósito, el tiempo de residencia, la distribución, la absorción y la eliminación del fármaco dentro del tracto respiratorio.
El parto pulmonar depende de múltiples factores de formulación, fisiológicos y fisicoquímicos. Los medicamentos inhalados generalmente se administran en forma de aerosoles o polvos secos que se depositan en la tráquea, los bronquiolos o los alvéolos según el tamaño de las partículas, el flujo de inhalación y la anatomía de las vías respiratorias. Las partículas con un diámetro aerodinámico inferior a 5 μm son generalmente más adecuadas para llegar a las vías respiratorias inferiores y a los alvéolos. La solubilidad del fármaco, la lipofilicidad, las propiedades de aerosolización y la permeabilidad epitelial también influyen en la eficacia con la que el fármaco llega a las células diana. Después del depósito, los fármacos inhalados deben disolverse en el líquido que recubre los pulmones, cruzar la barrera epitelial y evitar o someterse a mecanismos de eliminación local como la fagocitosis de los macrófagos, el transporte mucociliar, el drenaje linfático y la absorción en los capilares pulmonares. Estos procesos determinan la exposición local al fármaco y es posible que no se reflejen con precisión en los datos farmacocinéticos plasmáticos.
Debido a que las concentraciones plasmáticas representan sólo la fracción del fármaco inhalado que ingresa a la circulación sistémica, proporcionan información limitada sobre la eliminación pulmonar del fármaco. Las concentraciones del tejido pulmonar y del líquido de revestimiento epitelial pueden ser mucho más altas que los niveles plasmáticos, especialmente poco después de la dosificación, y el metabolismo pulmonar local o el aclaramiento pulmonar rápido pueden debilitar aún más la relación entre la exposición sistémica y el efecto local. Para abordar estas limitaciones, se utilizan cada vez más métodos alternativos de farmacocinética pulmonar. El muestreo de tejido pulmonar puede cuantificar la distribución y retención regional de fármacos, mientras que el análisis del líquido de lavado broncoalveolar proporciona información sobre el entorno del revestimiento pulmonar y los marcadores inflamatorios. Las imágenes PET y SPECT permiten una visualización no-invasiva de la distribución pulmonar, y la microdiálisis pulmonar puede medir las concentraciones de fármacos libres en el tejido pulmonar a lo largo del tiempo. Cada método tiene limitaciones, por lo que la evaluación de la farmacocinética pulmonar a menudo requiere combinar múltiples enfoques.
Los modelos animales son indispensables para los estudios preclínicos de farmacocinética pulmonar, pero su valor traslacional varía según la especie. Los roedores son útiles para la detección temprana, la investigación mecanicista y el desarrollo de formulaciones, pero las diferencias en la estructura de las vías respiratorias, la frecuencia respiratoria y los patrones de deposición limitan la traducción directa a los humanos. Los conejillos de Indias, los hámsteres, los perros y los conejos pueden respaldar los estudios de reactividad de las vías respiratorias, inflamación, función pulmonar o toxicología por inhalación, pero aún difieren de los humanos en características anatómicas y fisiológicas clave. Los primates no-humanos, como los macacos cynomolgus y rhesus, proporcionan la mayor relevancia traslacional porque su anatomía pulmonar, ramificación de las vías respiratorias, fisiología respiratoria, eliminación mucociliar y respuestas inmunes son más cercanas a las de los humanos. Aunque los estudios de NHP son costosos y requieren controles éticos y operativos especializados, son particularmente valiosos para formulaciones inhaladas complejas, estudios de administración a largo plazo, toxicología de la inhalación, retención de tejido pulmonar, eficacia local y evaluación de la toxicidad.
La traducción clínica exitosa de fármacos inhalados requiere integrar datos de PK pulmonar de modelos animales, especialmente NHP, con relaciones PK/PD, criterios de valoración de toxicidad, modelado de PBPK y muestreo clínico o imágenes limitados cuando sea posible. Dado que la medición directa de las concentraciones de fármacos en el pulmón humano es técnica y éticamente difícil, herramientas como la PET o la SPECT, el BALF o el muestreo de esputo y los modelos fisiológicos pueden ayudar a unir los datos preclínicos y clínicos. El desarrollo futuro de fármacos inhalados debería establecer criterios de valoración farmacocinéticos pulmonares estandarizados, como el AUC del tejido pulmonar, las concentraciones de BALF y el tiempo de residencia en los pulmones; mejorar las tecnologías de exposición pulmonar cuantitativa y no-invasiva; optimizar la formulación y el desarrollo de dispositivos utilizando modelos animales grandes relevantes; y vincular la exposición pulmonar directamente con los resultados de eficacia y toxicidad. En general, el desarrollo de fármacos inhalados está cambiando de un paradigma basado en la exposición-sistémica a un marco basado en la exposición-local pulmonar.
