Consideraciones farmacocinéticas (PK) para medicamentos del sistema nervioso central (SNC)

En los últimos años, con la creciente prevalencia de trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer, la depresión, la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson, el desarrollo de fármacos para el SNC ha ganado una atención significativa. Sin embargo, debido a mecanismos poco claros de la enfermedad y desafíos como la barrera hematoencefálica (BHE), la tasa de éxito en el desarrollo de fármacos para el SNC sigue siendo baja. Este artículo proporcionará una descripción general de los conocimientos teóricos relevantes y las metodologías de investigación para los fármacos del SNC desde una perspectiva farmacocinética (PK).

Como se muestra a continuación, la BHE está compuesta de células endoteliales de los capilares cerebrales y células neurogliales muy empaquetadas, que bloquean casi por completo el cruce de compuestos a través de vías paracelulares o endocitosis. La BHE también expresa transportadores de eflujo como la glicoproteína P- (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que bombean la mayoría de los sustratos de regreso al torrente sanguíneo. Por lo tanto, la mayoría de las moléculas pequeñas penetran en el cerebro principalmente mediante difusión pasiva a través de las membranas lipídicas. Además, la barrera hematoencefálica-líquido cefalorraquídeo (BCSFB) es otra barrera importante. Los compuestos en la sangre pueden cruzar directamente el BCSFB o, después de cruzar la BHE, difundirse o ser transportados al líquido cefalorraquídeo (LCR). Sin embargo, la P-gp expresada en el BCSFB puede bombear compuestos de regreso a la sangre, lo que limita la exposición del cerebro.

Dada la dificultad para cruzar la BHE, la detección de compuestos con una penetración favorable en el SNC en estudios in vitro o en animales se vuelve crucial. Seleccionar los parámetros apropiados para que sirvan como criterios de evaluación es clave. Los parámetros comúnmente utilizados incluyen la concentración de fármaco libre en el cerebro (Cbu), la proporción de fármaco libre de cerebro-a-plasma (Kpuu o Cbu/Cpu), la proporción de concentración total de fármaco de cerebro-a-plasma (proporción B/P), fracción de fármaco libre (fu), permeabilidad de la BBB (Papp) y proporción de eflujo (ER).

Según la hipótesis de la droga libre, la concentración de droga libre en el cerebro refleja mejor la concentración efectiva de la droga. Sin embargo, es difícil medir directamente la concentración del fármaco libre dentro de las células cerebrales en condiciones prácticas. En ausencia de efectos transportadores significativos, a menudo se utilizan como parámetros sustitutos las concentraciones del fármaco libre en plasma, LCR o líquido intersticial cerebral.

Kpuu es un parámetro clave que refleja el equilibrio de distribución de compuestos entre la sangre y el cerebro, integrando la difusión pasiva y la actividad del transportador. Cuando Kpuu se acerca a 1, indica características deseables del compuesto, como buena permeabilidad y sustratos sin transportador. En este caso, la concentración plasmática del fármaco libre puede servir como indicador sustituto. Cuando Kpuu es significativamente menor que 1, el compuesto puede ser un sustrato transportador o tener poca permeabilidad, lo que requiere modificaciones estructurales. Un Kpuu mayor que 1 puede indicar la participación de transportadores activos en el proceso de transporte transmembrana.

Aunque es fácil de obtener, la relación B/P puede inducir a error en la comprensión de la penetración cerebral de un compuesto. Debido a las diferencias en las fracciones libres entre el plasma y el cerebro, una relación B/P alta no implica necesariamente una concentración alta de fármaco libre en el cerebro, y viceversa. La relación B/P sólo es útil para una estratificación aproximada, eliminando compuestos con concentraciones cerebrales totales extremadamente bajas, pero no para seleccionar compuestos superiores del SNC.

La fracción libre en plasma y tejido cerebral se utiliza para convertir los parámetros farmacocinéticos estándar en parámetros de fármaco libre. Si bien las fracciones libres más altas pueden indicar concentraciones de fármaco efectivas más altas, el aumento de las fracciones libres en plasma también puede conducir a tasas de metabolismo o eliminación más altas. De manera similar, una mayor cantidad de fracciones libres en el tejido cerebral pueden dificultar la difusión pasiva hacia el cerebro. Por lo tanto, fu normalmente no puede servir como parámetro de optimización principal y su valor no está directamente relacionado con la eficacia.

Papp representa la tasa de difusión pasiva de un compuesto a través de la BBB. Sin embargo, este parámetro por sí solo no es decisivo para determinar la penetración cerebral. Simplemente refleja la velocidad a la que se alcanza el equilibrio entre el plasma y el cerebro, pero no implica una concentración absoluta alta de fármaco libre en el cerebro. Por lo tanto, Papp sólo se puede utilizar para eliminar compuestos con una permeabilidad BBB extremadamente pobre.

ER refleja la fuerza de la actividad del transportador de eflujo durante la penetración de la BBB. Si bien no indica directamente la concentración de un compuesto en el tejido cerebral, puede servir como criterio de exclusión. Idealmente, los fármacos para el SNC no deberían ser sustratos de transportadores de eflujo como P-gp o BCRP, ya que dificultan la administración del fármaco a los sitios diana y aumentan la variabilidad farmacocinética clínica. Esto es especialmente problemático para compuestos con ventanas terapéuticas estrechas, ya que plantea riesgos y complica el desarrollo.

Los estudios en animales son el medio más directo y eficaz para obtener concentraciones in vivo en tejido cerebral, LCR y plasma. En general, las especies utilizadas para la detección farmacocinética deben coincidir con las utilizadas para los estudios de eficacia y toxicidad. La vía de administración está determinada por los objetivos de desarrollo. El procedimiento es similar a los estudios farmacocinéticos convencionales, con atención adicional a la recolección de tejido cerebral o LCR. Los resultados deben corregirse utilizando valores de fu determinados in vitro para plasma y tejido cerebral, ya que el LCR tiene un bajo contenido de proteínas y no requiere corrección. La relación AUCbu/AUCpu representa Kpuu, que evalúa la capacidad de un compuesto para cruzar la BBB. La comparación del AUCcsf con el AUCpu evalúa la distribución del compuesto en el BCSFB, mientras que la comparación AUCbu/AUCcsf indica si el LCR puede servir como indicador de la concentración del fármaco libre en el tejido cerebral, optimizando el proceso de investigación. La desventaja de los estudios de farmacocinética cerebral es el uso relativamente elevado de animales y el bajo rendimiento de detección.

En comparación con otros fármacos, los estudios de transportadores desempeñan un papel más importante en la investigación de fármacos para el SNC debido a la amplia especificidad de sustrato de los transportadores de eflujo como P-gp y BCRP, que limitan significativamente la penetración en el cerebro. Los estudios in vitro suelen utilizar líneas celulares transfectadas con una alta expresión de P-gp o BCRP (p. ej., MDCK-MDR1 o MDCK-BCRP) para un cribado de alto-rendimiento, con valores de corte-razonables basados ​​en el número de compuestos y la estrategia de cribado. Sin embargo, las diferencias entre especies en los transportadores pueden generar discrepancias entre los datos de los transportadores humanos in vitro y los estudios en animales in vivo, lo que ocasionalmente requiere el uso de modelos animales knockout (p. ej., ratones MDR1a/1b o BCRP KO), aunque este enfoque es costoso y menos predictivo de la actividad de los transportadores humanos.

El estándar de oro para estudiar la permeabilidad de la BBB es la perfusión cerebral in situ, pero debido a los requisitos técnicos y al bajo rendimiento de detección, este método rara vez se utiliza para la detección de compuestos. Los métodos comúnmente utilizados incluyen ensayos in vitro como PAMPA-BBB o estudios de transporte celular de una sola-capa, que se asemejan a los estudios de permeabilidad de absorción convencionales pero reflejan más las características de la BBB. Los estudios en las primeras etapas-también pueden utilizar modelos computacionales basados ​​en propiedades fisicoquímicas para predecir la permeabilidad de la BHE, lo que ayuda a la optimización de los compuestos.

El método más común para determinar la unión a proteínas es la diálisis de equilibrio de homogeneizados de plasma y tejido cerebral. Para compuestos con fuerte unión no-específica, es necesario ajustar el tiempo de equilibrio del experimento para lograr un verdadero equilibrio y evitar sesgos. Los métodos alternativos incluyen Transil y diálisis de equilibrio progresivo. Los estudios han demostrado que la unión del tejido cerebral es independiente de las especies o regiones del cerebro, lo que significa que los datos de unión del tejido cerebral humano se pueden extrapolar a partir de datos de una sola-especie. Otros métodos, como la ultracentrifugación, la microdiálisis y los métodos de corte de tejido cerebral, también están disponibles según necesidades específicas.

Comprender los factores que influyen en la exposición cerebral a los fármacos del SNC y aplicar metodologías de investigación adecuadas es fundamental para su desarrollo. La identificación de parámetros clave para la detección y la optimización puede ayudar a aumentar la exposición del cerebro, evitar los sustratos transportadores de eflujo y reducir el aclaramiento sistémico, asegurando que llegue suficiente fármaco a los sitios objetivo para ejercer efectos terapéuticos. Sin embargo, la traducción clínica de la farmacocinética de fármacos para el SNC sigue siendo un desafío, y los avances futuros pueden depender de modelos más mecanicistas basados ​​en transportadores de BHE y estructuras fisiológicas para ayudar en el desarrollo de fármacos para el SNC.

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