El ARN mensajero (ARNm) es una-molécula monocatenaria que transporta información genética del ácido desoxirribonucleico (ADN) a los ribosomas. Luego, los ribosomas decodifican la información genética y sintetizan proteínas. Las terapias basadas en ARNm-que vamos a analizar son medicamentos que utilizan ARNm para tratar o prevenir enfermedades (terapia basada en ARNm-).
En los últimos años, eltranscripción in vitro (TIV) La tecnología de ARNm ha atraído el interés y la atención de científicos de instituciones de investigación y empresas biofarmacéuticas. Las empresas biofarmacéuticas utilizan plataformas tecnológicas basadas en ARNm-para desarrollar medicamentos con métodos de administración específicos, lo que hace que los medicamentos sean más precisos y personalizados. Y con la ayuda de la ingeniería genética, los investigadores pueden utilizar ARNm sintético para expresar proteínas específicas. Dado que el ARNm sintético es estructuralmente similar al ARNm natural, permite a los pacientes producir proteínas terapéuticas en sus propios cuerpos y reduce diversos problemas causados por el complejo proceso de fabricación de proteínas recombinantes. La diversidad de terapias basadas en ARNm-permite a los desarrolladores de fármacos utilizar ARNm sintético como herramienta para el tratamiento de enfermedades, y ha avanzado en la investigación de la inmunoterapia contra el cáncer, la terapia con células madre y el control de enfermedades infecciosas; especialmente durante la pandemia de COVID-19, la tecnología de ARNm tiene ventajas obvias en el desarrollo de vacunas.
En la década de 1960, la biología molecular hizo grandes avances. El descubrimiento del ARN mensajero (1961), el descubrimiento sucesivo de la replicasa relacionada con el ARN- (1962) y la transcriptasa inversa (1970), y el descubrimiento y aplicación del empalme de ARN y las ribozimas catalíticas (1977, 1982) promovieron directa o indirectamente el desarrollo de nuevos fármacos basados en ARNm-. Después de más de 30 años de avances científicos, por primera vez se probaron medicamentos basados en ARN-en animales. El primer estudio que utilizó moléculas de ARNm con fines terapéuticos fue publicado por Wolff et al. en 1990, que se reconoce como la primera aplicación. En este estudio, se inyectó directamente ARNm de IVT en el músculo esquelético de un ratón y se expresó la proteína codificada. El artículo señala que, dado que el ARN y los tejidos se pueden obtener repetidamente, la terapia basada en ARN-puede transferir el tipo reversible determinado de transferencia genética a las células del paciente para prevenir o tratar enfermedades específicas. Posteriormente, una serie de experimentos históricos revelaron el potencial de la terapia basada en ARN-, incluida la inyección de ARNm de la influenza para inducir una respuesta inmune en ratones (1993), la inyección de una vacuna de ARNm para la investigación contra el cáncer-en ratones (1995), el uso de ARN modificado para inhibir el virus de la hepatitis C en ratones (2002) y otros estudios innovadores. Estos métodos y resultados de investigación han mejorado el desarrollo de la terapia basada en ARNm-en diferentes campos.
La mejora de la tecnología de transportadores de nanopartículas lipídicas (LNP) también impulsó en gran medida el desarrollo de terapias basadas en ARNm-. LNP es un portador de fármacos emergente, que también ha extendido su aplicación a otros campos de innovación y desarrollo, como la imagen médica. La primera plataforma de administración de nanofármacos desde el concepto hasta la aplicación clínica es el liposoma. Debido a que los liposomas pueden transportar moléculas hidrófobas o hidrófilas, incluidas moléculas pequeñas, proteínas y ácidos nucleicos, se han convertido en una plataforma portadora ampliamente utilizada. En el desarrollo de medicamentos antitumorales-, los liposomas reducen los efectos secundarios del transporte de medicamentos y mejoran la tolerancia del paciente, pero no mejoran significativamente la tasa de supervivencia del paciente. A principios de la década de 1990, con el desarrollo de la nanociencia y la nanotecnología, la LNP comenzó a utilizarse gradualmente. En términos generales, las nanopartículas lipídicas y los liposomas tienen diseños similares. Son a la vez nanosistemas de lípidos y portadores de fármacos. Pueden proteger a los medicamentos de la destrucción del sistema inmunológico humano, imitar las membranas biológicas y permitir que los medicamentos tengan más tiempo para alcanzar objetivos predeterminados. En segundo lugar, tienen la capacidad de ayudar a disolver moléculas altamente lipófilas o regular las propiedades farmacológicas de los fármacos, minimizando así los efectos secundarios-inducidos por los fármacos y mejorando su seguridad. Los LNP y los liposomas son ligeramente diferentes en composición y función y sus aplicaciones están más diversificadas.
En los últimos 20 años, el desarrollo de tecnología basada en ARNm-para el tratamiento del cáncer ha atraído gradualmente la atención y se ha desarrollado por completo. Después de una optimización continua, la tecnología de ARNm ha logrado avances notables en el cáncer, las enfermedades raras, las enfermedades genéticas y las enfermedades infecciosas. En agosto de 2018, la FDA aprobó el primer fármaco basado en ARNip-, Patisiran, para el tratamiento de la polineuropatía debida a la amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR). Esta es una aprobación histórica para la terapia basada en ARN-. El ARNip es un ARN bicatenario - corto que se puede dividir en hebras simples y unirse a su ARNm objetivo predeterminado, lo que provoca que el ARNm objetivo predeterminado se descomponga y degrade, por lo que también se denomina terapia de interferencia de ARN (ARNi).
Patisiran es un ARNip formulado en LNP que se une al receptor de apolipoproteína E (APOE) y es absorbido por las células del hígado. Además, corta y degrada el ARNm que controla la proteína transtiretina mediante interferencia de ARN, reduciendo así la producción de proteína transtiretina en circulación y su depósito en tejidos y órganos. En pacientes con amiloidosis ATTR, la proteína transtiretina mal plegada se acumula en varios tejidos del cuerpo, como los nervios periféricos y el corazón, causando daño a órganos y tejidos, neuropatía y miocardiopatía. Hasta ahora, además de Patisiran, se han aprobado otros tres medicamentos de ARNi para su uso en los Estados Unidos para tratar ciertas enfermedades raras, como la porfiria hepática aguda (AHP), la hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1) y la hipercolesterolemia familiar (HeFH) o la enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica (ASCVD).
En los últimos años, la terapia basada en ARNm-ha logrado resultados brillantes en el campo de las enfermedades infecciosas, incluido el uso de ARNm modificado con nucleósidos-para la inmunoterapia contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el citomegalovirus (CMV), el virus del papiloma humano (VPH) y otras infecciones.
Durante este período, el método de transcripción in vitro de terapia basada en ARNm-también maduró gradualmente. Actualmente existen dos métodos comunes y estables. Una es transferir ARNm in vitro a las células del paciente y luego transfundir estas células nuevamente al paciente. Este método se utiliza ampliamente en ingeniería genética, reprogramación de genes o inmunoterapia basada en células-para la investigación del cáncer. Otro método consiste en administrar directamente ARNm transcrito in vitro para investigaciones sobre el tratamiento de tumores y enfermedades infecciosas, la tolerancia a las alergias y otras terapias de reemplazo de proteínas. Además de los logros mencionados anteriormente en el tratamiento de enfermedades raras, las vacunas de ARNm también muestran su alta eficiencia y ventajas de seguridad para reducir la infección por COVID-19 y prevenir su gravedad. En comparación con las vacunas tradicionales, las vacunas sintéticas de ARNm son más efectivas, no tienen riesgo de integración en el ADN humano y tienen las ventajas de un ciclo de desarrollo corto, un proceso de producción simple y un bajo costo de fabricación, lo que hace que las vacunas de ARNm sean más atractivas para estimular la respuesta inmune y reducir la tasa o la gravedad de la infección.
