La obesidad es un importante desafío para la salud mundial y un importante factor de riesgo paradiabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y otras afecciones crónicas. Las terapias basadas en GLP-1 se han convertido en un enfoque terapéutico importante para el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2. Sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa, el apetito y el equilibrio energético también los han convertido en un área activa de desarrollo preclínico de fármacos.
¿Qué son las terapias basadas en GLP-1?
El péptido similar al glucagón--1 (GLP-1) es una hormona incretina implicada en la regulación del metabolismo de la glucosa y el equilibrio energético. Después de la ingesta de alimentos, el GLP-1 contribuye a la secreción de insulina dependiente de la glucosa, suprime la secreción de glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico y promueve la saciedad.
Los agonistas del receptor de GLP-1 imitan la actividad del GLP-1 endógeno y pueden producir efectos farmacológicos sostenidos. Dependiendo del producto, estas terapias pueden administrarse mediante inyección subcutánea u oral. Los ejemplos incluyen exenatida, liraglutida, dulaglutida y semaglutida.
Beneficios potenciales de las terapias con GLP-1
Los agonistas del receptor de GLP-1 pueden mejorar el control glucémico y promover una pérdida de peso clínicamente significativa en pacientes apropiados. Dependiendo del fármaco específico y de la población de pacientes, algunas terapias basadas en GLP-1 también han demostrado beneficios cardiovasculares.
Los efectos farmacológicos de la activación del receptor GLP-1 se extienden más allá de la regulación de la glucosa. Los cambios en el apetito, el vaciamiento gástrico y la ingesta energética contribuyen a sus efectos sobre el peso corporal. Sin embargo, el perfil de eficacia y seguridad varía entre compuestos individuales, y los beneficios potenciales deben evaluarse en función del contexto terapéutico y clínico específico.
Consideraciones de seguridad y desarrollo
Los efectos adversos gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y malestar abdominal, se encuentran entre los efectos más comúnmente informados de los agonistas del receptor GLP-1. Otros riesgos potenciales dependen del fármaco específico y de la población de pacientes y pueden incluir eventos relacionados con la vesícula biliar, pancreatitis y otras reacciones adversas.
Por lo tanto, el desarrollo de terapias basadas en GLP-1-requiere una evaluación exhaustiva de la farmacocinética, la farmacodinamia, los criterios de valoración relacionados con la eficacia y la seguridad. Los estudios preclínicos son una parte importante de este proceso, particularmente cuando se evalúan las relaciones exposición-respuesta y los efectos de un compuesto candidato en criterios de valoración metabólicos y fisiológicos.
¿Por qué los primates no humanos son relevantes para la investigación del GLP-1?
Los primates no humanos (NHP) pueden proporcionar información traslacional útil durante el desarrollo preclínico de terapias basadas en GLP-1. Sus similitudes con los humanos en anatomía, fisiología, metabolismo y biología endocrina pueden ser particularmente relevantes al evaluar terapias dirigidas a vías metabólicas.
Los modelos NHP se pueden utilizar para investigar efectos farmacológicos sobre parámetros como el peso corporal, la ingesta de alimentos, la regulación de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y otros biomarcadores metabólicos. Dependiendo del modelo y los objetivos del estudio, estas evaluaciones se pueden combinar con mediciones de PK/PD para caracterizar la relación entre la exposición al fármaco y la respuesta farmacológica.
Los NHP también pueden desarrollar fenotipos metabólicos relevantes para la obesidad y la diabetes humanas, incluido el aumento de peso corporal, la regulación alterada de la glucosa yresistencia a la insulina. Esto hace que los modelos NHP adecuadamente seleccionados sean útiles para evaluar terapias candidatas en un contexto fisiológico que puede proporcionar información complementaria a los estudios con roedores.
Estudios de NHP en el desarrollo preclínico de GLP-1
El uso apropiado de los PNH depende de la cuestión de desarrollo específica. La detección en etapa temprana-generalmente se realiza utilizando sistemas in vitro y modelos animales más pequeños, mientras que los estudios de NHP pueden proporcionar información adicional cuando la farmacología-específica de la especie, la relevancia traslacional o la evaluación integrada de PK/PD se vuelven importantes.
Un estudio de NHP bien-puede incorporar mediciones longitudinales del peso corporal, la ingesta de alimentos, los parámetros de glucosa e insulina, la farmacocinética y los biomarcadores farmacodinámicos. Estos criterios de valoración pueden ayudar a caracterizar tanto la magnitud como la duración de la respuesta farmacológica y respaldar la selección de dosis para el desarrollo posterior.
La investigación del NHP debería complementar, en lugar de reemplazar, otros modelos preclínicos. La elección de la especie, el modelo metabólico, la duración del estudio, los criterios de valoración y el régimen de dosificación deben determinarse según el mecanismo de acción, la modalidad del fármaco y los objetivos de desarrollo específicos.
Conclusión
Las terapias basadas en GLP-1 se han convertido en una clase importante de tratamientos para la obesidad y la diabetes tipo 2. Su desarrollo requiere una combinación de evaluaciones farmacológicas, metabólicas, PK/PD y de seguridad en modelos preclínicos apropiados.
Los estudios de NHP pueden proporcionar datos traslacionales valiosos cuando la cuestión científica requiere una evaluación en una especie con características fisiológicas y metabólicas relevantes para los humanos. Cuando se integra adecuadamente con otros enfoques preclínicos, la investigación de NHP puede ayudar a caracterizar las relaciones exposición-respuesta, efectos metabólicos y otras propiedades farmacológicas de las terapias emergentes con GLP-1.
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