Los oligonucleótidos antisentido (ASO) son una modalidad terapéutica prometedora cuya eficacia y seguridad dependen en gran medida de suabsorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME)características. Su comportamiento farmacocinético está influenciado por propiedades fisicoquímicas como el estado de ionización, pKa, hidrofobicidad, tamaño molecular y química principal, así como por la vía de administración seleccionada. Después de la dosificación, la distribución de ASO depende aún más de la concentración del fármaco libre, la perfusión tisular, la unión al tejido, el pH local y la permeabilidad de la membrana celular.
La química del ASO tiene un impacto importante en la unión a proteínas plasmáticas y la distribución tisular. Los ASO modificados con fosforotioato (PS)- de primera- y segunda-generación están cargados negativamente y se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina, y a menudo superan el 85%. Por ejemplo, Mipomersen muestra una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 95% en humanos. Por el contrario, los ASO modificados con oligómero de fosforodiamidato morfolino (PMO)-no están cargados y muestran una unión a proteínas mucho menor, como entre un 6% y un 17% para Eteplirsen. Como resultado, los PS-ASO generalmente muestran una exposición tisular más sostenida y una excreción urinaria más lenta, mientras que los PMO se eliminan más rápidamente.
La administración sistémica de ASO sigue siendo un desafío, particularmente por vía oral, porque su gran tamaño molecular e hidrofilicidad limitan la absorción gastrointestinal y la permeabilidad de la membrana. Por lo tanto, la administración intravenosa y subcutánea se utiliza más comúnmente para lograr una exposición sistémica confiable. La dosificación intravenosa permite una distribución rápida a órganos altamente vascularizados como el hígado, los riñones y el bazo, mientras que la distribución a los músculos, el corazón y los pulmones puede ser más lenta. La administración SC puede proporcionar una biodisponibilidad completa o casi-completa en algunos modelos preclínicos, con concentraciones máximas retrasadas debido a la absorción gradual en el lugar de la inyección.
Debido a que los ASO no cruzan fácilmente las membranas celulares mediante difusión pasiva, ingresan principalmente a las células a través de fagocitosis o endocitosis mediada por receptores-. Después de unirse a las proteínas de la superficie celular, los ASO se internalizan a través de receptores como EGFR, GPCR y receptores eliminadores. La estabilina-1 y la estabilina-2 contribuyen a la captación hepática de PS-ASO, mientras que el receptor eliminador A1 participa en la captación de PMO en el músculo. Una vez dentro de la célula, los ASO deben escapar de los endosomas para alcanzar objetivos de ARN en el citoplasma o el núcleo. Las proteínas de tráfico endosomal como Rab5C, EEA1, Rab7A y los lípidos lisosomales están involucradas en este proceso, aunque los mecanismos de transporte intracelular de las PMO se conocen menos que los de las PS-ASO.
Para mejorar la administración de ASO, los investigadores están desarrollando estrategias como la conjugación dirigida a ligandos, ácidos grasos, péptidos y{0}}péptidos que penetran en las células. Los ASO conjugados con GalNAc- han mejorado la focalización en el hígado a través de la captación de hepatocitos a través del receptor de asialoglicoproteína, mientras que los CPP pueden mejorar la captación de PMO, especialmente en el tejido muscular. La administración local también ofrece administración dirigida a sitios de difícil acceso sistémico, incluida la inyección intravítrea para enfermedades oculares y la inyección intratecal para trastornos del sistema nervioso central, como lo demostró Nusinersen. En general, la absorción y distribución de ASO se rigen por la química, la vía de administración, la accesibilidad a los tejidos y el tráfico intracelular, lo que hace que la comprensión farmacocinética sea esencial para desarrollar terapias de ASO más seguras y eficaces.
