Avance de la investigación de enfermedades de Parkinson con el modelo NHP

La enfermedad de Parkinson (EP) se erige como el segundo trastorno neurodegenerativo más común a nivel mundial. Clínicamente, la EP se manifiesta a través de síntomas motores debilitantes como temblores, bradicinesia (lentitud de movimiento) y rigidez, junto con síntomas no motores cada vez más reconocidos, como el deterioro cognitivo y las trastornos del sueño. Patológicamente, la EP se caracteriza por la pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas (DA) en la región sustancial nigra pars compactA (SNC) del cerebro y la acumulación generalizada de la proteína de sinucleína agregada, a menudo formando cuerpos de lewy (según lo mencionado por Poewe et al., 2017).

Mientras que los mecanismos exactos que impulsan la neurodegeneración en la EP son el pliegue de proteínas de involución multifacética, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y las disrupciones de neuroinflamación en los circuitos de ganglios basales debido a la agotamiento de la dopamina son centrales para los síntomas motores (McGregor y Nelson, 2019). Pinchar la brecha entre la investigación básica y las terapias clínicas requiere modelos preclínicos altamente relevantes. Los primates no humanos (NHP), debido a su estrecha relación filogenética con los humanos, ofrecen ideas traduccionales invaluables.

Entre los modelos NHP, el1- metyl -4- fenil -1, 2,3, 6- tetrahidropyridine (mptp) inducidose considera ampliamente como un estándar de oro para estudiar fisiopatología PD y evaluar a los candidatos terapéuticos.

Mecanismo: MPTP, una neurotoxina, cruza fácilmente la barrera hematoencefálica (BBB). Dentro del cerebro, las células gliales metabolizan MPTP a través de monoamino oxidasa B (MAO-B) en el metabolito tóxico MPP+ (1- metilo -4- fenilpiridinio). Luego, MPP+ se absorbe selectivamente por neuronas dopaminérgicas a través del transportador de dopamina (DAT), donde inhibe el complejo mitocondrial I, lo que lleva a la falla de la energía, el estrés oxidativo y, en última instancia, la muerte celular, principalmente en el SNC (Blandini et al., 2012).

Ventajas:

Alta relevancia de traducción:El modelo MPTP recapitula efectivamente los síntomas motores cardinales de la EP observados en humanos. Dependiendo del paradigma de la administración, también se pueden inducir déficits no motores como el deterioro cognitivo.

Validez predictiva:El modelo responde a tratamientos estándar de atención como L-Dopa, por lo que es muy valioso para evaluar la eficacia de las novedosas terapias.

Flexibilidad:MPTP se puede administrar sistémicamente (por ejemplo, intravenoso, subcutáneo) o dirigido (p. Ej., Infusión de la arteria intracarotídea) para inducir el parkinsonismo bilateral o unilateral, lo que permite diseños de estudio a medida, incluidos los controles dentro del sujetos en modelos unilaterales. Diferentes regímenes de dosificación pueden modelar varias etapas de la progresión de PD.

Consideraciones:Si bien es muy valioso, es importante tener en cuenta que la administración sistémica de MPTP puede causar una toxicidad aguda si no se maneja cuidadosamente. Además, si bien puede ocurrir una redistribución de sinucleínas, la formación de cuerpos clásicos de Lewy no se observa constantemente en todas las especies y protocolos de NHP. El temblor estático, un síntoma de EP común, tampoco se replica universalmente, aunque se informa en especies específicas como los monos verdes africanos.

En Prisys Biotech, aprovechamos nuestra profunda experiencia en la neurociencia de NHP para proporcionar una plataforma de modelo MPTP PD robusta y meticulosamente caracterizada. Nuestro flujo de trabajo integral garantiza la inducción de modelo confiable y el análisis de punto final multidimensional:

Aclimatación y entrenamiento de animales:La aclimatación exhaustiva y la capacitación en tareas de comportamiento (por ejemplo, habilidades motoras finas, pruebas cognitivas) se realizan antes del modelado. La salud basal, el peso corporal y la ingesta de alimentos se registran meticulosamente.

Evaluaciones de referencia:Evaluaciones integrales de premodelado Establecer un rendimiento de referencia individual en los puntajes clínicos,tareas de comportamiento, Neuroimagen (PET\/CT, PET\/MRI), y potencialmente electrofisiología (EEG).

Inducción de modelo a medida:

Administración sistémica (iv):Adecuado para inducir la EP bilateral, a menudo utilizada para estudiar síntomas de etapa posterior y aspectos cognitivos. Requiere una titulación de dosis cuidadosa (por ejemplo, inyecciones IV diarias hasta que surjan síntomas de EP estables, típicamente alrededor del día 15-25, evaluados por la puntuación de Kurlan> 4).

Infusión unilateral de la arteria intracarótida (ICA):UtilizaGuía de DSA para entrega dirigida, induciendo hemiparkinsonismo estable. Esto permite que el hemisferio no tratado sirva como control interno. Se pueden administrar dosis de refuerzo si los síntomas son suaves después de la infusión inicial, con la estabilidad típicamente alcanzada alrededor de la semana 3.

Análisis de punto final posterior al modelado:Un conjunto de evaluaciones validadas cuantifica la progresión de la enfermedad y los efectos terapéuticos:

Calificación clínica:La puntuación regular utilizando la escala Kurlan validada (puntaje total 20) rastrea los déficits motor (temblor, postura, marcha, bradykinesia, equilibrio, habilidades motoras, reacción de defensa).

Función del motor fino:Las pruebas cuantitativas como la prueba de la junta de Brinkman (recuperación de perdigones de los pozos) y la tarea de recuperación de objetos evalúan la destreza, la velocidad y la preferencia de la mano (índice de manualidad de cálculo, HI).

Función cognitiva:Las tareas basadas en la pantalla táctil, como la prueba de respuesta retrasada espacial, evalúan la atención y la memoria de trabajo espacial, capturan déficit cognitivos no motores relevantes para la EP en etapa posterior. Las métricas clave incluyen la tasa de éxito (SR), la velocidad correcta (CR) y el tiempo de reacción (RT).

Gait y locomoción: Sistemas de captura de movimiento 3D sin marcadorCombinados con los algoritmos de aprendizaje profundo proporcionan un análisis cinemático detallado de la marcha y el movimiento espontáneo en un entorno imparcial y de movimiento libre. Los parámetros incluyen velocidad, intensidad de movimiento, trayectoria, distancia y postura. El análisis de la marcha en la cinta de correr también se emplea.

Actividad\/Monitoreo del sueño:Los collares inteligentes rastrean los niveles de actividad (intenso, moderado) y los patrones de sueño (luz, profundo), proporcionando información sobre las interrupciones de ritmo circadiano comunes en la EP.

Neuroimagen (PET\/CT & PET\/MRI): Imágenes (United Imaging Uexplorer Pet\/CT, UMR 580)Permite una evaluación longitudinal no invasiva de la integridad terminal dopaminérgica utilizando trazadores específicos como 11C-CFT (DAT Imaging). Esto visualiza la viabilidad de la neurona DA in vivo.

Electrofisiología (EEG):Registro y análisis de señales EEG (por ejemplo, de la corteza motora) antes y después del modelado, y después del tratamiento. El análisis espectral de potencia identifica cambios patológicos en bandas de frecuencia específicas (p. Ej., Drivido alfa, mayor potencia beta en áreas motoras) asociados con la EP.

Patología y neuroquímica post mortem:Después de la eutanasia, el análisis detallado ex vivo confirma la neurodegeneración.

Validación farmacológica:Se confirma la capacidad de respuesta del modelo a L-DOPA, la terapia PD estándar de oro, estableciendo su validez predictiva para probar nuevos compuestos. Los paradigmas crónicos de tratamiento de L-DOPA (p. Ej., Modopar, levodopa\/benserazida 4: 1) se emplean con puntos finales de comportamiento y otros evaluados en múltiples puntos de tiempo (p. Ej., Día 1, 5, 10). Los grupos MPTP de solución salina y no tratada sirven como controles.

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Prisys Biotech se dedica a avanzar en la salud humana a través de la ciencia de los primates traslacionales. Nuestromodelo MPTP NHP bien establecido, combinado con una plataforma de evaluación multimodal integral y experiencia científica, proporciona una herramienta poderosa para dilucidar los mecanismos de PD y acelerar el desarrollo de terapias de próxima generación.

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