El 29 de octubre se celebra el Día Mundial del Accidente Cerebrovascular, una oportunidad anual para crear conciencia sobre el accidente cerebrovascular y la necesidad de estrategias de prevención y tratamiento más efectivas.
El accidente cerebrovascular es una de las principales causas de muerte y{0}}discapacidad a largo plazo en todo el mundo. Se clasifica en términos generales en accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, siendo el accidente cerebrovascular isquémico el que representa la mayoría de los casos. El accidente cerebrovascular isquémico ocurre cuando se interrumpe el flujo sanguíneo cerebral, lo que resulta en una cascada de eventos celulares y moleculares que pueden causar lesión neuronal y daño al tejido cerebral.
Fisiopatología y tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico
El accidente cerebrovascular isquémico desencadena una serie compleja de respuestas patológicas dentro de la unidad neurovascular (NVU), que incluyen excitotoxicidad, estrés oxidativo y nitrosativo, inflamación y muerte de células neuronales. La NVU comprende neuronas, células gliales, células vasculares como células endoteliales, pericitos y células del músculo liso, así como la matriz extracelular circundante y la membrana basal. Estos componentes interactúan para regular el flujo sanguíneo cerebral, el intercambio de nutrientes, la eliminación de desechos metabólicos y el mantenimiento de la homeostasis cerebral.
Después de una isquemia cerebral, la extensión de la lesión varía según el tejido afectado. El núcleo isquémico contiene tejido gravemente dañado con un potencial limitado de recuperación, mientras que las áreas circundantes pueden permanecer funcionalmente deterioradas pero viables durante un período de tiempo. Esta región potencialmente salvable se conoce comúnmente como penumbra isquémica. Por lo tanto, preservar o restaurar la penumbra es un objetivo importante del tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo.
Las estrategias de tratamiento actuales se centran principalmente en restaurar el flujo sanguíneo cerebral mediante la reperfusión. Dependiendo del paciente y de las circunstancias clínicas, estos enfoques pueden incluir trombólisis intravenosa y trombectomía endovascular. También es importante el control de apoyo de la presión arterial, la glucosa en sangre, la temperatura corporal y otros parámetros fisiológicos.
Paralelamente, la neuroprotección sigue siendo un área de investigación activa. Las estrategias neuroprotectoras tienen como objetivo reducir la lesión celular modulando las vías involucradas en la cascada isquémica y mejorando potencialmente la recuperación funcional.
Enfoques farmacológicos
El activador del plasminógeno tisular recombinante (rtPA) es una terapia trombolítica establecida para pacientes elegibles con accidente cerebrovascular isquémico agudo. Promueve la conversión de plasminógeno en plasmina, facilitando la degradación de la fibrina y la disolución del trombo.
Se han investigado otros enfoques farmacológicos para reducir la lesión isquémica y mejorar los resultados neurológicos. Edaravone, por ejemplo, tiene propiedades antioxidantes y eliminadoras de radicales-libres-y se ha utilizado en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico en algunos países. La Dl-3-n-butilftalida (NBP) también se ha investigado como agente neuroprotector multiobjetivo y está aprobada para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico en China.
El desarrollo de nuevas terapias para los accidentes cerebrovasculares sigue siendo un desafío, particularmente porque los hallazgos prometedores de los modelos preclínicos no siempre se han traducido en eficacia clínica.
Desafíos en los modelos animales de accidente cerebrovascular isquémico
Los modelos animales son un componente importante de la investigación preclínica sobre accidentes cerebrovasculares, ya que permiten a los investigadores estudiar los mecanismos de la enfermedad y evaluar posibles terapias. Sin embargo, la traducción de modelos experimentales a accidentes cerebrovasculares clínicos sigue siendo difícil.
Un factor que contribuye es que los modelos convencionales de animales pequeños-pueden no reproducir completamente la complejidad anatómica, vascular, metabólica y conductual del accidente cerebrovascular humano. Además, las diferencias en el diseño experimental y los criterios de valoración de eficacia pueden dificultar la comparación directa de los hallazgos preclínicos con los resultados clínicos.
Los animales grandes, en particular los primates no humanos (PNH), pueden proporcionar información complementaria debido a sus similitudes con los humanos en anatomía cerebral, organización cerebrovascular, metabolismo cerebral y función neurológica de orden-superior. Sus capacidades sensoriales, motoras y conductuales también permiten la evaluación de déficits neurológicos y la recuperación funcional utilizando criterios de valoración más estrechamente relacionados con la evaluación clínica.
Estas características hacen de los NHP un modelo valioso para preguntas seleccionadas de investigación sobre accidentes cerebrovasculares, particularmente cuando la traducción anatómica y funcional es una consideración importante.
Modelo de accidente cerebrovascular isquémico NHP de Prisys
Prisys Biotechnologies ha establecidoUn modelo macaco de accidente cerebrovascular isquémico.basado en la oclusión de la arteria cerebral media (MCAO). El modelo está diseñado para reproducir características clave de la isquemia cerebral y permitir la evaluación tanto de la lesión patológica como de los resultados funcionales.
El modelo puede incorporar evaluaciones de laboratorio y de imágenes para caracterizar la isquemia y la reperfusión, así como evaluaciones neurológicas y conductuales. Estas evaluaciones se pueden utilizar para monitorear los cambios en la perfusión cerebral, la lesión cerebral y la función neurológica a lo largo del tiempo.
Al combinar un modelo NHP con imágenes cuantitativas y evaluaciones funcionales, el modelo proporciona una plataforma para evaluar posibles terapias para accidentes cerebrovasculares e investigar las relaciones entre la isquemia cerebral, la lesión tisular y la recuperación neurológica.
Integración de imágenes y puntos finales funcionales
Una consideración importante en la investigación preclínica sobre accidentes cerebrovasculares es cómo evaluar los efectos terapéuticos de una manera que sea relevante para los resultados clínicos. Las imágenes pueden proporcionar información cuantitativa sobre la perfusión cerebral, el desarrollo de lesiones y los cambios estructurales, mientras que las evaluaciones neurológicas y conductuales brindan información complementaria sobre las consecuencias funcionales.
La integración de estos criterios de valoración en los estudios longitudinales de NHP puede ayudar a caracterizar la relación entre el flujo sanguíneo cerebral, la lesión tisular, los déficits neurológicos y la recuperación. Este enfoque también puede proporcionar una evaluación más completa de la eficacia terapéutica que depender de un único criterio de valoración.
Conclusión
El accidente cerebrovascular isquémico es una enfermedad compleja que involucra interacciones entre el flujo sanguíneo cerebral, la biología vascular, la lesión neuronal, la inflamación y los factores sistémicos. La complejidad del accidente cerebrovascular humano presenta desafíos importantes para el desarrollo de fármacos preclínicos y su traducción clínica.
Por lo tanto, los modelos animales apropiados son una parte importante de la investigación sobre el ictus. Los modelos de animales pequeños-siguen siendo esenciales para estudios mecanicistas y en etapas tempranas-, mientras que los modelos NHP pueden proporcionar información complementaria cuando la anatomía cerebrovascular, la función neurológica, las características de imagen y los criterios de valoración de comportamiento humanos-como los humanos son particularmente relevantes.
Prisys BiotecnologíasModelo NHP MCAOcombina el modelado de accidentes cerebrovasculares isquémicos con imágenes, evaluación de laboratorio y evaluación neurológica. Al integrar estos enfoques, la investigación del NHP puede proporcionar evidencia traslacional adicional para la evaluación de nuevas terapias para accidentes cerebrovasculares y ayudar a cerrar la brecha entre los estudios de eficacia experimentales y el desarrollo clínico.
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