Lupus eritematoso sistémico (LES)es una enfermedad inflamatoria crónica multi-sistémica caracterizada por la producción de autoanticuerpos y el depósito de complejos inmunitarios. Sus manifestaciones clínicas son diversas y complejas, y comúnmente incluyen síntomas como poliartralgia y artritis, fenómeno de Raynaud, erupciones en las mejillas y otras áreas, pleuritis y pericarditis, afectación del sistema nervioso central o renal y deficiencias de células hematopoyéticas.
El curso del LES suele ser crónico, recurrente y difícil de predecir. Sin embargo, con un control adecuado de la fase aguda inicial-incluso en casos de enfermedad grave como trombosis cerebral o nefritis grave-aún se puede lograr un buen pronóstico a largo plazo-. Los objetivos actuales del tratamiento del LES son inducir la remisión de la enfermedad, prevenir y controlar el daño a los órganos y mejorar tanto las tasas de supervivencia como la calidad de vida de los pacientes. Las limitaciones en el tratamiento se deben en gran medida a la comprensión incompleta de la patogénesis del LES y al desarrollo restringido de fármacos basados en los mecanismos de progresión de la enfermedad.
En la investigación de la patogénesis del LES y en la búsqueda de agentes terapéuticos eficaces, los modelos animales han desempeñado un papel crucial. Por un lado, proporcionan una vía para estudios preclínicos de la patogénesis de la enfermedad; por otro lado, sirven como plataforma para el desarrollo preclínico y la evaluación de nuevas terapias para el LES.
En los últimos años se han desarrollado múltiples modelos animales de LES en todo el mundo. Estos modelos se pueden dividir en términos generales en modelos espontáneos, que están impulsados genéticamente, y modelos inducidos, que son desencadenados por factores ambientales. Cada uno de estos modelos simula diferentes aspectos del LES humano y exhibe características distintas.
¿Cómo contribuyen la inmunidad innata y adaptativa al LES?
Hay dos puntos de vista principales con respecto a la participación de la inmunidad innata y adaptativa en la patogénesis del LES:
En la inmunidad innata, los receptores tipo Toll- (TLR) son activados por el ADN y el ARN extracelulares, para la activación posterior de los factores reguladores del interferón (IRF-3) y NF-κB. Esta activación desencadena la producción de interferón-alfa (IFN-) y autoanticuerpos contra proteínas de unión a ARN como La y Sm.
Las células apoptóticas y dañadas sirven como antígenos, que se presentan a las células T mediante células presentadoras de antígeno-(APC). Este proceso estimula la producción de citocinas y la unión de CD40L, hasta una activación excesiva de las células B y la producción de grandes cantidades de autoanticuerpos.
Recientemente, la ferroptosis de neutrófilos ha llamado la atención en la patogénesis del LES. Este proceso es inducido por la acción sinérgica de autoanticuerpos e IFN-, que promueven la unión del represor transcripcional CREM al promotor GPX4, regulando negativamente la expresión de GPX4. Durante la apoptosis, los neutrófilos liberan grandes cantidades de anticuerpos antinucleares, que son inmunogénicos y activan las células dendríticas plasmocitoides (pDC). Estas pDC, a su vez, activan TLR7/9, liberando IFN- e induciendo la producción de autoanticuerpos anti-ADN.
El papel de los primates no-humanos (NHP) en la investigación del LES
Debido a su homología evolutiva con los humanos y similitud genética,primates no-humanos (PNH)Desempeñan un papel fundamental en la investigación científica, particularmente en los campos de la investigación biomédica, el desarrollo de modelos de enfermedades, las pruebas de fármacos y los estudios de neurociencia.
Diferencias entre Pristane e IMQ-modelos SLE de mono inducido
Pristane es un componente del aceite mineral que induce principalmente el modelo LES al activar las células B en el sistema inmunológico. La progresión de la enfermedad en este modelo se parece más a la aparición crónica del LES humano, pero el período de modelado es largo. Los síntomas del LES generalmente se hacen evidentes al menos 6 meses después de la inyección de Pristane.
IMQ, por otro lado, activa TLR7 y desencadena rápidamente respuestas inmunes, lo que resulta en una aparición más rápida de la enfermedad. Síntomas como lesiones cutáneas pueden aparecer en una semana y el período de observación suele durar unos 3 meses. Sin embargo, los síntomas sistémicos son generalmente menos graves que los del modelo inducido por Pristane-y la enfermedad afecta principalmente a la piel y a las primeras etapas de activación del sistema inmunológico.
Parámetros clave de evaluación para modelos animales de LES
Parámetros de evaluación comunes para LESmodelos animalesincluir:
- Prueba de proteinuria:Se recolectan muestras de orina y se miden los niveles de proteína utilizando tiras reactivas de orina o analizadores bioquímicos. La proporción de proteína-a-creatinina (UPCR) es un método más preciso para evaluar el alcance de la proteinuria.
- Niveles séricos de creatinina y nitrógeno ureico:Estos indicadores reflejan la función renal. Los niveles elevados son indicativos de insuficiencia renal.
- Detección de autoanticuerpos:Los niveles de anticuerpos anti-ADNds se pueden medir mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima-(ELISA) o una inmunofluorescencia indirecta (IIF). Los títulos de anticuerpos más altos se correlacionan con una mayor actividad de la enfermedad.
- Detección de nivel de celda-:La citometría de flujo se utiliza para detectar cambios en los subtipos de células B y T.
- Evaluación Patológica Renal:Esto puede evaluar la atrofia tubular, la inflamación intersticial y la fibrosis en los riñones.
Selección de modelos animales de LES para la evaluación de anticuerpos biespecíficos/multiespecíficos
Teniendo en cuenta la dependencia de especies de moléculas biespecíficas y multiespecíficas, se recomiendan las siguientes estrategias para seleccionar modelos animales en la evaluación de la eficacia de los fármacos:
- Primates no humanos (NHP):Elija NHP con mayor homología con los genomas humanos para la evaluación de la eficacia, ya que los resultados de los NHP son más trasladables a entornos clínicos y mejoran significativamente el valor potencial del fármaco.
- Ratones transgénicos con objetivos duales:Los ratones transgénicos (a menudo de la cepa C57BL/6) se pueden utilizar para evaluar la eficacia de los fármacos, especialmente cuando expresan objetivos humanizados o genes relacionados con enfermedades-.
- Ratones inmunocomprometidos:Los ratones inmunodeficientes, en particular aquellos con sistemas inmunitarios reconstituidos, también se pueden utilizar para evaluar los efectos inmunomoduladores-de anticuerpos duales o multiespecíficos.
