Las terapias con oligonucleótidos, incluidos los oligonucleótidos antisentido (ASO) y los ARNip, se han convertido en una importante estrategia de tratamiento para los trastornos del sistema nervioso central (SNC). Debido a que estas moléculas grandes y cargadas negativamente no pueden cruzar eficientemente la barrera hematoencefálica-, la administración intratecal las entrega directamente al líquido cefalorraquídeo (LCR), lo que permite una distribución eficaz por todo el SNC y, al mismo tiempo, reduce la exposición sistémica y mejora la eficacia terapéutica.
La administración intratecal ha sido validada clínicamente por terapias como nusinersen para la atrofia muscular espinal y se utiliza cada vez más en el desarrollo de tratamientos para enfermedades neurodegenerativas. Después de la administración, los oligonucleótidos se distribuyen rápidamente dentro del SNC, exhiben una residencia tisular prolongada y son metabolizados principalmente por nucleasas antes de la eliminación renal. En consecuencia, los estudios preclínicos deben evaluar tanto la farmacocinética sistémica como los parámetros específicos del SNC-, incluida la distribución de fármacos, los perfiles de metabolitos, la exposición al LCR y los biomarcadores farmacodinámicos en los tejidos cerebrales.
A medida que avanza el desarrollo de fármacos para el SNC, las técnicas fiables de dosificación intratecal y de muestreo del LCR son esenciales para generar datos PK/PD de alta-calidad. Las plataformas preclínicas sólidas que integran la administración intratecal con estudios farmacológicos integrales del SNC pueden acelerar el desarrollo y la traducción de terapias con oligonucleótidos dirigidas a enfermedades neurológicas.
