PBPK vs. Modelos compartimentales: por qué es importante PBPK

El modelado farmacocinético de base fisiológica (PBPK) se ha convertido en un componente cada vez más importante del desarrollo de fármacos modernos. Sin embargo, su valor a veces se reduce a dos simples afirmaciones: PBPK es más precisa o los reguladores la aceptan cada vez más.

Ninguna explicación capta completamente por qué la PBPK es útil.

Los modelos compartimentales tradicionales son muy eficaces para describir los datos farmacocinéticos observados. Su principal limitación es que se basan principalmente en datos-: los parámetros se estiman a partir de perfiles de concentración-tiempo medidos, y el modelo generalmente es más confiable dentro de las condiciones fisiológicas y de dosificación representadas por esos datos.

Sin embargo, el desarrollo de fármacos suele requerir decisiones que van más allá del conjunto de datos clínicos disponibles. ¿Cómo se debe ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática? ¿Qué exposición podría esperarse en poblaciones pediátricas? ¿Un fármaco co-administrado podría causar una interacción fármaco-fármaco (DDI) clínicamente relevante? ¿Cómo podrían los alimentos alterar la exposición?

Éstas son preguntas de extrapolación. Aquí es donde PBPK ofrece un enfoque fundamentalmente diferente.

Un modelo compartimental tradicional representa el cuerpo como un pequeño número de compartimentos matemáticos. Parámetros como el aclaramiento (CL), el volumen de distribución (Vd), la constante de tasa de absorción (Ka) y la constante de tasa de eliminación (ke) se estiman a partir de observaciones farmacocinéticas.

Este enfoque es relativamente rápido, estadísticamente manejable y está bien establecido para describir perfiles PK. Sigue siendo una herramienta esencial para el análisis farmacocinético clínico.

Su limitación no es el mal ajuste. De hecho, un modelo compartimental puede describir muy bien los datos observados de concentración-tiempo. El problema surge cuando el modelo se utiliza para responder preguntas fuera de las condiciones a partir de las cuales se estimaron sus parámetros.

Por ejemplo, si un fármaco produce un AUC de 1000 ng·h/mL en voluntarios sanos y 2500 ng·h/mL en pacientes con insuficiencia hepática, un modelo compartimental puede describir la diferencia observada. Sin embargo, no proporciona una base mecanicista para predecir ese cambio antes de realizar el estudio clínico.

El modelado PBPK adopta un enfoque diferente. La estructura del modelo se basa en características fisiológicas y anatómicas, mientras queparámetros específicos del fármaco-se derivan de fuentes como experimentos in vitro, literatura y bases de datos fisiológicas. Luego, los datos farmacocinéticos clínicos se utilizan principalmente para la verificación del modelo en lugar de simplemente estimar cada parámetro del modelo.

Por lo tanto, la distinción fundamental se puede resumir de la siguiente manera:

El punto clave es que la PBPK no debe verse simplemente como una forma más complicada de ajustar una curva de concentración-tiempo. Su valor principal es la capacidad de conectar las propiedades de los fármacos con procesos fisiológicos y utilizar ese marco para explorar condiciones para las cuales los datos clínicos directos pueden ser limitados.

La aplicación más importante de PBPK es la extrapolación entre condiciones fisiológicas, patológicas y de tratamiento.

Un modelo mecanicista de PBPK puede incorporar cambios en el flujo sanguíneo hepático, abundancia de enzimas, peso corporal, edad, función de órganos y otras variables fisiológicas. Esto permite simular escenarios como insuficiencia hepática o renal, poblaciones pediátricas, obesidad y diferencias farmacogenéticas.

PBPK también se puede utilizar para evaluar condiciones de dosificación alternativas. Por ejemplo, un modelo validado puede admitir la extrapolación de una exposición de una sola-dosis a múltiples-dosis o de una formulación o perfil de liberación a otro.

La evaluación de las interacciones entre fármacos es otra aplicación importante. Dependiendo del fármaco y el mecanismo, los modelos de PBPK pueden incorporar metabolismo mediado por CYP-, efectos de transportador como la glicoproteína P- (P-gp) y OATP, e inhibición e inducción de enzimas o transportadores.

Esta estructura mecanicista es particularmente valiosa cuando la pregunta se refiere no simplemente a qué sucedió en un estudio clínico, sino también a por qué sucedió y qué puede ocurrir bajo una condición fisiológica o de tratamiento diferente.

El papel regulador de la PBPK se ha desarrollado considerablemente durante la última década.

La guía de 2018 de la FDA sobre los análisis de PBPK estableció expectativas para el formato, el contenido y la verificación del modelo, particularmente para las aplicaciones DDI. Posteriormente, la FDA amplió su consideración de la PBPK a las aplicaciones biofarmacéuticas, incluidos los efectos de los alimentos, los cambios en la formulación y ciertas preguntas relacionadas con la bioexención-. ICH M12 ha incorporado aún más los enfoques PBPK en el marco más amplio para los estudios de interacción farmacológica.

Según el material fuente revisado para este artículo, la PBPK se utilizó como evidencia clave en 65 de 245 solicitudes de licencia de nuevos medicamentos o productos biológicos revisadas entre 2020 y 2024, y la DDI representó el área de aplicación dominante. Otras aplicaciones incluyeron deterioro de órganos, interacciones entre medicamentos y genes, desarrollo pediátrico, efectos de los alimentos y cuestiones relacionadas con la absorción-.

Sin embargo, la aceptación regulatoria no debe interpretarse como un reemplazo automático de los estudios clínicos. El uso reglamentario previsto determina el nivel requerido de calificación y verificación del modelo.

Un modelo PBPK puede proporcionar apoyo mecánico cualitativo sin ser suficiente para justificar una bioexención cuantitativa. Para las solicitudes que implican exenciones de estudios clínicos, el modelo debe validarse adecuadamente para el uso específico previsto y las condiciones que se evalúan.

Esta distinción es importante al desarrollar una estrategia PBPK: el modelo debe diseñarse en torno a una cuestión regulatoria o de desarrollo claramente definida en lugar de construirse como un modelo de propósito general-sin un contexto de decisión específico.

La historia del desarrollo de venetoclax proporciona un ejemplo útil de dónde el modelado PBPK puede proporcionar información que el modelado PK convencional no puede.

Venetoclax es un inhibidor de BCL-2 con baja solubilidad y permeabilidad y un efecto alimentario pronunciado. La administración con una comida rica-en grasas puede aumentar varias veces la exposición. El análisis farmacocinético compartimental tradicional puede caracterizar el cambio observado en el AUC, pero no puede explicar los mecanismos de absorción subyacentes ni predecir cómo los cambios en la formulación pueden afectar el efecto de los alimentos.

Un enfoque mecanicista de PBPK que utiliza el modelo de absorción ACAT de GastroPlus incorporó información que incluye factores fisiológicos relacionados con la disolución, logP, pKa y-bilis. El modelo pudo reproducir la magnitud del efecto de los alimentos y explorar diferencias asociadas con las condiciones de formulación y absorción.

La importancia de este ejemplo no es que PBPK se ajuste mejor a los datos existentes. Más bien, el modelo mecanicista proporcionó un marco para comprender cómo factores fisiológicos como la secreción de bilis y el vaciado gástrico podrían influir en la absorción y exposición a los fármacos. Trabajos posteriores ampliaron este tipo de enfoque hacia la predicción preclínica de los efectos de los alimentos, lo que ilustra cómo la PBPK puede potencialmente hacer avanzar algunas cuestiones de desarrollo en una fase más temprana del proceso de desarrollo del fármaco.

El valor de un modelo PBPK depende en gran medida de cómo se construye y verifica.

Un error común es tratar la PBPK como una enfermedad avanzada.modelo compartimentaly estimar parámetros mecanísticos clave directamente a partir de datos farmacocinéticos clínicos. Por ejemplo, parámetros como el aclaramiento intrínseco (CLint), Km o la fracción libre (fu) deben estar respaldados por información mecanística independiente en lugar de simplemente ajustarse hasta que se ajuste el conjunto de datos clínicos.

Si los parámetros se derivan efectivamente de los mismos datos clínicos que el modelo se utiliza posteriormente para predecir, el modelo puede tener un valor limitado para la extrapolación. Como enfatiza el artículo fuente, un modelo PBPK debe conservar su base mecanicista en lugar de simplemente colocar una estructura fisiológica alrededor de parámetros ajustados empíricamente.

Los modelos de efectos-de los alimentos ilustran otra posible fuente de error. Los efectos de los alimentos no se explican necesariamente por un solo cambio en el pH gástrico. El vaciado gástrico, la secreción de ácidos biliares, el transporte intestinal, la actividad de CYP3A4 o P-gp y la absorción linfática pueden contribuir según el compuesto. Un modelo que excluye mecanismos relevantes puede reproducir un conjunto de datos sin poder predecir otra condición fisiológica.

Por esta razón, el desarrollo de PBPK debería comenzar con la pregunta que se espera que responda el modelo. Los parámetros, supuestos, conjuntos de datos de verificación y complejidad del modelo requeridos deben luego determinarse según el uso previsto.

PBPK es más valiosa cuando aborda una decisión de desarrollo específica que no puede responderse adecuadamente sólo con los datos clínicos existentes.

Para un programa, la prioridad puede ser la predicción DDI. Por otro lado, puede ser insuficiencia hepática, extrapolación pediátrica, efecto de los alimentos, desarrollo de una formulación o respaldo a una presentación regulatoria.

Un modelo diseñado en torno a una pregunta definida puede centrar su esfuerzo de desarrollo y validación en los mecanismos que más importan. Por el contrario, intentar construir un modelo innecesariamente integral puede aumentar la complejidad sin mejorar su utilidad para la decisión de desarrollo real.

Esta es también la razón por la que PBPK y los modelos PK compartimentales tradicionales no deben verse como metodologías en competencia. Responden a diferentes preguntas y pueden ser complementarias dentro de un mismo programa de desarrollo.

Los modelos compartimentales siguen siendo muy eficaces para describir la farmacocinética observada y estimar los parámetros relacionados-con la exposición. PBPK amplía el análisis proporcionando un marco mecanicista para la extrapolación más allá del conjunto de datos original.

El modelado PBPK también está evolucionando junto con nuevos enfoques experimentales y computacionales. El material fuente destaca el creciente interés en la estimación asistida por -aprendizaje-máquina de las propiedades de los fármacos y el uso de organoides y sistemas microfisiológicos (MPS) para generar entradas in vitro más fisiológicamente relevantes.

Estos desarrollos pueden mejorar la calidad y disponibilidad de los parámetros del modelo, pero no cambian el principio central del PBPK: el modelo debe permanecer mecánicamente justificado, adecuadamente verificado y vinculado a una cuestión de desarrollo claramente definida.

Por tanto, para los desarrolladores de fármacos, la cuestión práctica no es si la PBPK es más sofisticada que un modelo compartimental. La pregunta más útil es si un modelo mecanicista puede proporcionar una respuesta confiable a una decisión que no puede abordarse adecuadamente utilizando los datos disponibles.

Ahí es donde PBPK tiene su mayor valor.DMPK modernoy desarrollo de fármacos basado en-modelos.

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