Como todos sabemos, el desarrollo de fármacos es un proceso largo, de gran-inversión y de alto-riesgo. Antes de que un nuevo medicamento entre en ensayos clínicos, es fundamental-una investigación exhaustiva y sistemática durante la etapa no-clínica. La evaluación preclínica de la eficacia farmacológica es un componente central de este proceso. Implica estudiar los tipos básicos de medicamentos, sus mecanismos de acción, selectividad, relaciones dosis-respuesta, efectos terapéuticos y reacciones adversas. Los estudios de toxicología cubren toxicidad general, toxicidad aguda, toxicidad a largo plazo-y pruebas de toxicidad especiales. La utilización adecuada de modelos in vitro e in vivo apropiados que reflejen la esencia de la acción del fármaco y las características terapéuticas proporciona seguridad para la entrada del fármaco en ensayos clínicos.
En resumen, la eficacia farmacológica preclínica abarca los siguientes aspectos clave:
1. Mecanismo de acción
Es esencial comprender cómo un fármaco ejerce sus efectos después de ingresar al cuerpo. El conocimiento del mecanismo de acción nos permite evaluar la probabilidad de que un producto ingrese exitosamente al mercado a través de la investigación de la literatura. En el trabajo práctico, podemos evaluar el mecanismo de acción considerando lo siguiente:
⑴Alcance de la investigación: ¿Existe suficiente literatura sobre este mecanismo? Considere la cantidad y calidad de la investigación relevante, el cronograma de descubrimiento del objetivo y los investigadores involucrados.
⑵Medicamentos comercializados existentes: ¿Se ha utilizado con éxito este mecanismo en medicamentos comercializados? Si bien esto valida su potencial para el desarrollo de fármacos, también genera preocupaciones sobre la competencia si ya hay otros productos en el mercado. La diferenciación aún puede proporcionar valor comercial.
⑶Competidores de la etapa clínica: Investigar otras empresas con medicamentos dirigidos al mismo mecanismo. Los ensayos de fase III tienen más peso que los de fase II porque involucran datos de eficacia del paciente. Además, una etapa clínica abarrotada puede indicar competencia futura de medicamentos basados en mecanismos-similares. Centrarse en datos específicos de eficacia clínica y eventos adversos.
2. potencia
La potencia se refiere a la efectividad de un fármaco. Los indicadores comunes incluyen IC50, EC50, tasas de inhibición tumoral y concentración inhibitoria mínima (MIC). Profundicemos en los indicadores comúnmente utilizados para evaluar medicamentos contra el cáncer:
⑴IC50 (la mitad-concentración inhibidora máxima): A esta concentración, un fármaco inhibe o mata la mitad de las entidades analizadas (enzimas, receptores, células, etc.). La IC50 se utiliza principalmente para descripciones de eficacia in vitro.
⑵EC50 (la mitad-concentración efectiva máxima): Esta concentración consigue el 50% del efecto biológico máximo. EC50 puede describir datos tanto in vitro como in vivo.
⑶Tasa de inhibición tumoral: Normalmente medido en modelos animales, cuantifica la inhibición del crecimiento tumoral.
Utilizando estos indicadores de potencia, podemos comparar aproximadamente la eficacia de los fármacos objetivo. Sin embargo, las comparaciones directas sólo son válidas cuando se utilizan los mismos modelos experimentales. Tenga en cuenta que los errores de los ensayos biológicos pueden afectar las conclusiones si los datos de diferentes estudios no son directamente comparables.
3. Relación dosis-respuesta
Generalmente, dosis más altas conducen a una mejor eficacia dentro de un cierto rango. Cuando se busca el mismo efecto terapéutico, es deseable minimizar la dosis del fármaco. La evaluación de la concentración/dosis efectiva mínima y la concentración/dosis efectiva media-máxima ayuda a estimar el rango de dosis efectiva del medicamento.
4. Selectividad
La selectividad examina la preferencia de un fármaco por un objetivo específico sobre otros. El objetivo es evitar-la toxicidad no deseada según el mecanismo. Por ejemplo, los inhibidores de Bcl-2 como APG-2575 y ABT-199 (comercializados en EE. UU.) se dirigen a Bcl-2. Si bien este último tiene una ventaja inicial, la diferenciación aún podría proporcionar ventajas para el primero.
En conclusión, comprender la eficacia farmacológica preclínica es crucial para el desarrollo exitoso de fármacos. La investigación rigurosa, la transparencia y el cumplimiento de los principios científicos mejoran los estudios preclínicos sin sofocar la creatividad.
