En el descubrimiento de fármacos, los resultados in vitro tienen un peso real en la selección de candidatos. La potencia bioquímica, la actividad celular, la selectividad y la estabilidad metabólica describen cómo se comporta una molécula en un sistema de ensayo definido. Lo que no describen es si esa molécula alcanzará una exposición adecuada o producirá actividad farmacológica in vivo.
Extrapolación de datos in vitro a exposición in vivo
Esa distinción es más importante a medida que los programas pasan de las moléculas pequeñas convencionales a anticuerpos, conjugados de anticuerpos-fármacos (ADC), péptidos y terapias con oligonucleótidos.
Los ensayos in vitro caracterizan un proceso biológico o fisicoquímico a la vez, en condiciones controladas. La disposición de fármacos in vivo refleja el efecto combinado de la absorción, distribución, metabolismo, excreción, exposición del tejido, compromiso del objetivo y farmacodinamia. La contribución de cada uno de ellos varía sustancialmente entre las modalidades de drogas.
Modalidad-Disposición específica
La estabilidad microsomal del hígado es un indicador débil de la eliminación sistémica por sí sola. La eliminación renal y biliar, la actividad del transportador, el metabolismo intestinal, la unión a proteínas plasmáticas, la distribución tisular y la absorción oral dan forma al perfil farmacocinético observado. La estabilidad de los hepatocitos añade un segundo conjunto de datos, pero los mecanismos de eliminación extrahepáticos permanecen fuera de ambos ensayos.
La terapéutica con anticuerpos se sitúa en un marco diferente. Su disposición generalmente no está determinada por el metabolismo mediado por CYP-; En cambio, la exposición sistémica y la actividad farmacológica están influenciadas por el reciclaje de FcRn, la eliminación mediada por el objetivo-, la distribución tisular, la expresión del objetivo y las propiedades moleculares. Una vida media plasmática-larga es compatible con una cobertura deficiente del objetivo en el sitio de acción.
Los ADC apilan varias variables una encima de la otra. Después de la dosificación, la exposición de los anticuerpos, la estabilidad del conjugado, la escisión del conector, la relación fármaco{1}}a-anticuerpo (DAR), la liberación de carga útil y la formación de metabolitos se mueven al mismo tiempo. El anticuerpo total es un número en un conjunto que también incluyeel ADC intactoy sus especies farmacológicamente relevantes, y no puede sustituir a las demás.
Los péptidos y los oligonucleótidos se topan con versiones del mismo problema. La vida media-del péptido depende de la degradación enzimática, el aclaramiento renal, la unión a proteínas y el diseño molecular, y una vida media-en plasma más larga no garantiza una extensión proporcional de la actividad farmacodinámica. Para los oligonucleótidos, la concentración plasmática a menudo sigue la actividad farmacológica menos estrechamente que la distribución tisular, la exposición intracelular y la modulación sostenida del ARN o la proteína diana deseada.
Integración de PK con puntos finales de PD
La consecuencia para el diseño del estudio es sencilla:Los datos farmacocinéticos deben leerse junto con dos cosas: dónde actúa el fármaco y qué especies moleculares son farmacológicamente relevantes.
Por lo tanto, lea los programas preclínicosPK junto con puntos finales de PD, exposición de tejidos, biomarcadores, compromiso del objetivo y resultados funcionales. Cuando un programa los necesita, las imágenes longitudinales y las evaluaciones cuantitativas del comportamiento añaden lecturas sobre la progresión de la enfermedad, la respuesta de los tejidos, la distribución de fármacos o los cambios funcionales. La plataforma de investigación traslacional de primates no humanos (NHP) Prisys combinaModelos de enfermedad NHPcon farmacología, evaluación PK/PD, imágenes y otros criterios de valoración del estudio, adaptados a los objetivos de cada programa preclínico.
Los estudios integrados plantean una pregunta más difícil que si un candidato produce un efecto observable en un modelo animal. Prueban cómo la exposición,Compromiso objetivo, farmacodinamia, eficacia y seguridad.se relacionan entre sí y surgen incertidumbres traslacionales antes del desarrollo clínico.
Los datos in vitro siguen siendo la base del descubrimiento de fármacos. Lo que la investigación preclínica debe establecer es la conexión entre esos hallazgos y la exposición in vivo y los efectos farmacológicos.
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