Toxicocinética (TK)describe la exposición sistémica a un compuesto durante estudios de toxicología y ayuda a establecer la relación entre dosis, exposición y posibles efectos tóxicos. Los humanos y los animales de laboratorio comparten los procesos fisiológicos fundamentales que gobiernan la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME). Cuando ambos divergen, las consecuencias de la exposición a los medicamentos suelen ser importantes y determinan cómo se debe interpretar un hallazgo no clínico.
Esas diferencias están detrás de tres decisiones rutinarias: qué modelo animal elegir, cómo interpretar un hallazgo de toxicidad y dónde establecer una dosis inicial para un estudio clínico. Leyendo la toxicocinética al ladofarmacocinética (PK)yfarmacodinamia (PD)muestra si un efecto observado se deriva de la exposición sistémica, del compromiso del objetivo o de una respuesta biológica específica de la especie.
¿En qué se diferencia la toxicocinética entre humanos y animales?
Las diferencias entre especies en TK surgen de la fisiología gastrointestinal, la unión a proteínas plasmáticas, la actividad de las enzimas metabólicas, la expresión de transportadores y la eliminación renal y biliar. Su tamaño es específico de cada compuesto y ningún factor de escala entre especies lo predice de manera confiable.
Absorción y biodisponibilidad.El pH gastrointestinal, el tiempo de tránsito, la permeabilidad intestinal, las características de la formulación y la actividad del transportador determinan la velocidad y el grado de absorción del fármaco. Los modelos animales y los humanos difieren en estos aspectos, lo que desplaza la concentración plasmática máxima (Cmax), el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) y la exposición general medida por el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC). La brecha es grande para los compuestos administrados por vía oral con solubilidad dependiente del pH o permeabilidad intestinal limitada.
Distribución y unión a proteínas plasmáticas.La distribución del fármaco depende de la perfusión tisular, la permeabilidad de la membrana, la actividad del transportador y la unión a las proteínas plasmáticas. Debido a que la afinidad de unión y la abundancia de proteínas difieren entre especies, también lo hace la fracción no unida. Las concentraciones libres a menudo siguen la actividad farmacológica y la distribución tisular más estrechamente que las concentraciones totales, razón por la cual la concentración plasmática total por sí sola puede no explicar completamente una diferencia en la respuesta entre especies.
Metabolismo.Las enzimas que metabolizan los fármacos, incluidas las enzimas del citocromo P450 (CYP) y las vías de conjugación, difieren entre especies y establecen tanto la tasa de eliminación del fármaco como el patrón de formación de metabolitos. Un compuesto puede metabolizarse a través de diferentes vías en diferentes especies, produciendo distintos perfiles de metabolitos. Eso complica la interpretación de los hallazgos de toxicidad, particularmente cuando un metabolito es farmacológicamente activo o contribuye a la toxicidad.
Excreción y aclaramiento.La filtración renal, la secreción tubular activa, la reabsorción, la excreción biliar y la actividad del transportador determinan cómo se elimina un compuesto. Estos procesos varían entre especies y la variación es consecuente para compuestos con eliminación renal o biliar sustancial. Para los productos biológicos, incluidos los anticuerpos monoclonales, la eliminación también depende de la disposición mediada por el objetivo, el catabolismo no específico, la inmunogenicidad y la expresión del objetivo.
Las diferencias entre especies deben juzgarse según la evidencia de compuestos específicos más que según el tamaño corporal o la proximidad taxonómica.
¿Por qué son importantes estas diferencias en los estudios de toxicología?
Los datos de los conocimientos tradicionales establecen la exposición sistémica alcanzada en cada nivel de dosis y muestran si la exposición aumenta en proporción a la dosis. Comparados con los criterios de valoración toxicológicos, respaldan la interpretación de las relaciones exposición-toxicidad y la elección de los niveles de dosis para los estudios siguientes.
La exposición que aumenta desproporcionadamente con la dosis apunta a la saturación de las vías metabólicas o de eliminación, a un cambio en la biodisponibilidad o a algún otro proceso no lineal. Las diferencias en la exposición entre sexos, o entre intervalos de dosificación, tienen el mismo peso cuando se interpretan los hallazgos de toxicidad de dosis repetidas.
Un punto merece énfasis:la misma dosis administrada no necesariamente produce la misma exposición sistémica en todas las especies. Por lo tanto, una comparación basada únicamente en mg/kg o superficie corporal es insuficiente para comprender una diferencia en la respuesta farmacológica o toxicológica. El AUC, la Cmáx, las concentraciones libres y, cuando corresponda, los datos de los metabolitos brindan una base más informativa parainterpretación entre especies.
También se aplica la precaución inversa. Un efecto adverso en un animal no es automáticamente relevante para los humanos ni automáticamente irrelevante. Su importancia depende del mecanismo detrás de esto, la exposición a la que aparece, las vías involucradas y en qué medida esas vías están presentes y son funcionalmente comparables en los humanos.
Integración de TK, PK y PD para mejorar la interpretación traslacional
TK, PK y PD responden preguntas complementarias. La PK caracteriza el curso temporal de la exposición a las drogas, la TK evalúa esa exposición dentro de un contexto toxicológico y la PD examina los efectos biológicos de la administración de drogas.
Integrados, los tres conjuntos de datos separan tres escenarios que por lo demás parecen similares: una respuesta limitada causada por una exposición insuficiente, un efecto farmacológico que se estabiliza a medida que aumenta la exposición y una respuesta adversa ligada a una exposición sistémica excesiva. Diferenciarlos es lo que permite establecer una relación exposición-respuesta y juzgar un hallazgo en un modelo animal determinado en relación con el desarrollo clínico.
Los experimentos de metabolismo in vitro, las evaluaciones de transportadores, los estudios de unión a proteínas plasmáticas y los sistemas derivados de humanos añaden otra capa a un programa no clínico. Identifican posibles diferencias entre especies antes de que existan datos de exposición clínica y respuesta. Sin embargo, el límite está incorporado: los hallazgos in vitro no reproducen las interacciones fisiológicas que determinan la disposición de los fármacos y la actividad biológica in vivo.
El papel de los primates no humanos en la farmacología traslacional
Los primates no humanos (PNH), incluidos los monos cynomolgus, se vuelven útiles cuando la biología específica de cada especie limita lo que los datos de otros modelos animales pueden respaldar. El argumento se aplica principalmente a ciertos productos biológicos y a terapias dirigidas contra objetivos humanos, donde la reactividad cruzada, la distribución de objetivos o la similitud funcional difieren sustancialmente entre especies.
En el programa correcto, un estudio de NHP integra la caracterización farmacocinética con criterios de valoración farmacodinámicos para evaluar la participación del objetivo, la actividad biológica, las relaciones dosis-respuesta y cuánto dura un efecto farmacológico. Combinado con biomarcadores, imágenes o evaluaciones cuantitativas del comportamiento, agrega evidencia sobre cómo la exposición sistémica se relaciona con cambios en la biología relevante de la enfermedad.
Sin embargo, los PNH no son universalmente más predictivos de los resultados humanos que otros modelos. La idoneidad depende de la modalidad terapéutica, la biología objetivo, el mecanismo de la enfermedad y la pregunta de investigación. Para algunos compuestos, los roedores u otras especies informan más, y los sistemas humanos in vitro a menudo proporcionan evidencia complementaria. La selección de especies es, por tanto, un argumento científico que debe estar alineado con los objetivos del programa.
ParaFarmacología del NHPestudios,la integración de PK y PDimporta porque la exposición por sí sola no puede establecer si un candidato produce la respuesta biológica deseada, mientras que un efecto farmacodinámico es difícil de interpretar sin la exposición que lo produjo. En conjunto, las dos mediciones brindan una evaluación más completa de la actividad farmacológica y alimentan la siguiente ronda de selección de dosis y diseño del estudio.
Implicaciones para el diseño de estudios preclínicos
Una evaluación entre especies bien diseñada comienza con una comprensión clara del mecanismo de acción del compuesto, las vías metabólicas previstas y las preocupaciones de seguridad relevantes. Luego, los investigadores pueden seleccionar las especies apropiadas y definir los criterios de valoración farmacológicos y toxicológicos de exposición necesarios para abordar los objetivos del estudio.
La interpretación debe considerar no sólo la dosis y las concentraciones plasmáticas totales, sino también los metabolitos relevantes, la exposición libre, el compromiso del objetivo y el potencial.farmacocinética no lineal. Para los productos biológicos, la expresión objetivo, la reactividad cruzada entre especies, la inmunogenicidad y la disposición mediada por el objetivo pueden requerir especial atención.
Cuando se identifican diferencias sustanciales entre especies, la integración de datos animales con sistemas humanos in vitro y análisis mecanicistas aclara lo que implican. La evidencia se lee en su conjunto, no a través de un solo parámetro o modelo animal.
En Prisys Biotechnologies, farmacología de primates no humanos yestudios de eficacia basados en modelos de enfermedadinvestigar las relaciones exposición-respuesta in vivo. Cuando el programa lo requiere, las mediciones farmacodinámicas se integran con criterios de valoración farmacodinámicos, imágenes y evaluaciones del comportamiento para caracterizar las respuestas biológicas y respaldar decisiones basadas en evidencia durante el desarrollo preclínico.
Conclusión
Las diferencias entre especies en la toxicocinética pueden influir en la exposición sistémica, la formación de metabolitos y la interpretación de los hallazgos de seguridad no clínicos. Sus implicaciones dependen del compuesto, los mecanismos biológicos involucrados y el contexto experimental.
La integración de TK con PK, PD y evidencia mecanicista proporciona una base más completa para interpretar estudios en animales y evaluar su relevancia para los humanos. Para programas de desarrollo de fármacos seleccionados, los estudios de farmacología del NHP pueden agregar evidencia traslacional importante al vincular la exposición al fármaco con la actividad biológica y los criterios de valoración relevantes para la enfermedad. La selección de modelos y la interpretación integrada de datos llevan ese razonamiento a lo largo del resto del desarrollo preclínico.
