Las terapias basadas en ARN (incluidos ARNm, ARNip y oligonucleótidos antisentido) y moléculas de ARN endógeno modulan la señalización inmune del huésped. Cuando se reconoce como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) o patrones moleculares asociados a daños (DAMP), el ARN desencadena fuertes cascadas inmunes innatas a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), incluidos los receptores tipo Toll (TLR 3, 7, 8) y los receptores tipo RIG-I (RLR).
Estas activaciones inmunes son importantes para la eficacia del objetivo y la defensa antiviral, pero la liberación posterior de interferones tipo I (IFN) y citocinas proinflamatorias puede alterar notablemente la absorción, distribución, metabolismo y excreción sistémica de fármacos.ADME). Caracterizar esta interacción entre la inmunomodulación mediada por ARN y los perfiles farmacocinéticos (PK) en especies traduccionalmente relevantes, particularmente primates no humanos (NHP), ayuda a optimizar los regímenes de dosificación, predecir las interacciones entre medicamentos (DDI) y reducir la toxicidad clínica.
Impacto en la absorción de fármacos y la función de barrera intestinal
La activación inmune innata desencadenada por ARN induce respuestas inflamatorias sistémicas y localizadas que afectan la absorción de fármacos en la mucosa:
- Integridad epitelial:Las citoquinas proinflamatorias, específicamente el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y la interleucina-6 (IL-6), comprometen las proteínas de unión estrecha en el epitelio intestinal. El aumento resultante de la permeabilidad paracelular puede alterar la velocidad de difusión pasiva de las moléculas pequeñas coadministradas.
- Expresión del transportador de eflujo:La inflamación altera la expresión de los transportadores de membrana en el tracto gastrointestinal. La expresión de la glicoproteína P (P-gp/MDR1) a menudo se regula positivamente durante las cascadas inflamatorias, lo que reduce la biodisponibilidad neta de los sustratos de la P-gp al promover el eflujo activo de regreso a la luz.
Efectos sobre la distribución sistémica de fármacos y la administración de tejidos
Los mediadores inflamatorios sistémicos alteran los parámetros de unión al plasma y la hemodinámica regional, con efectos posteriores sobre el fármaco.farmacodinamia (PD):
- Cambio de unión a proteínas plasmáticas:Las proteínas de fase aguda, como la glicoproteína ácida alfa-1 (AAG), aumentan durante las respuestas inmunitarias sistémicas. Las concentraciones plasmáticas más altas de AAG aumentan la fracción unida de fármacos básicos, lo que reduce la fracción de fármaco libre (libre) disponible para la penetración en los tejidos y la interacción con el receptor.
- Variaciones hemodinámicas y vasculares:La vasodilatación inducida por citocinas y los cambios microvasculares desvían la perfusión de los órganos. En los modelos de enfermedades traslacionales, como los modelos NHP inflamatorios localizados o autoinmunes, el flujo sanguíneo regional alterado influye sustancialmente en la exposición del tejido diana.
Supresión de enzimas metabolizadoras de fármacos (vías CYP450)
El efecto más claro de las respuestas inmunitarias mediadas por ARN sobre la farmacocinética de los fármacos es la regulación negativa de las enzimas que metabolizan los fármacos, principalmente la superfamilia del citocromo P450 (CYP450):
Los IFN tipo I y los niveles elevados de citocinas regulan negativamente la expresión del gen CYP a nivel transcripcional y aceleran la degradación del ARNm. La actividad reducida en las isoformas principales (p. ej., CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9) reduce el aclaramiento metabólico intrínseco. En modelos preclínicos con inflamación crónica subyacente (como los modelos NHP de enfermedad pulmonar obstructiva crónica), la supresión inicial de CYP puede aumentar la exposición a los fármacos coadministrados y aumentar el riesgo de efectos adversos fuera del objetivo.
Alteraciones en las vías de eliminación renal y hepática
La producción de citocinas mediada por ARN modifica directamente los mecanismos de eliminación renal y la excreción biliar:
- Excreción renal:Los niveles elevados de TNF-alfa e IL-1beta reducen la tasa de filtración glomerular (TFG) y regulan negativamente los transportadores renales de aniones y cationes orgánicos (OAT/OCT), lo que retrasa la eliminación de compuestos eliminados por vía renal.
- Aclaramiento biliar:La inflamación hepática altera la expresión de los transportadores canaliculares, incluida la bomba de exportación de sales biliares (BSEP) y las proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (MRP), y altera la eliminación biliar de fármacos y metabolitos lipófilos.
Conocimientos traslacionales y aplicaciones del modelo NHP
La evaluación de las interacciones PK/PD mediadas por ARN requiere modelos animales que imiten estrechamente la expresión del receptor inmune innato humano.perfiles de citocinas de reacción cruzaday regulación de enzimas metabólicas. Los primates no humanos ofrecen una estrecha homología fisiológica con los humanos en la distribución de TLR/RLR, la regulación del CYP hepático y las respuestas ADME mediadas por el sistema inmunológico.
El sistema integrado de Prisys BiotechFarmacología del NHPLa plataforma respalda la caracterización de respuestas inmunes mediadas por ARN en modelos validados relevantes para enfermedades:
- Modelos autoinmunes y de inflamación dirigida:Monitoreo PK/PD en modelos NHP complejos, incluyendoSoriasis, uveítis yendometriosismodelos.
- Modelos de enfermedades respiratorias y sistémicas:Evaluación de la administración pulmonar, la cinética de citocinas locales y sistémicas y el perfil metabólico en NHPEPOCmodelos.
- Modelos del sistema nervioso central (SNC):Bioanálisis y seguimiento de la exposición del SNC en modelos de administración del SNC y dolor neuropático del NHP.
Conclusión y capacidades de investigación
Comprender la interacción entre la activación inmune mediada por ARN y la farmacocinética de los fármacos es fundamental para traducir las terapias de ARN y los productos biológicos complejos en candidatos clínicos seguros. Prisys Biotech proporciona servicios traslacionales de farmacología de NHP, modelos de enfermedades y soporte bioanalítico para ayudar a los desarrolladores de fármacos a reducir el riesgo de los candidatos en las primeras etapas del proceso preclínico.
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Referencias
- Evers, MM, et al. (2015). Los transportadores y el citocromo P450 son fuente de variabilidad en la farmacocinética de los tratamientos con oligonucleótidos.Revisiones de administración avanzada de medicamentos, 87, 12-20.
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