¿Cómo se diseñan los estudios farmacocinéticos en el desarrollo de fármacos?

Los estudios farmacocinéticos (PK) son una parte esencial del desarrollo de fármacos porque establecen cómo cambia la exposición al fármaco con el tiempo después de la administración. Los estudios farmacocinéticos bien diseñados ayudan a los investigadores a caracterizar la exposición sistémica, la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación, y proporcionan datos que respaldan la selección de dosis, el intervalo de dosificación, el desarrollo de la formulación, las decisiones sobre la vía de administración y el modelado farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD).

Sin embargo, no existe un diseño de estudio farmacocinético único que se aplique a todos los programas de desarrollo de fármacos. El diseño apropiado depende de las características del fármaco, la vía de administración prevista, la etapa de desarrollo, la indicación objetivo y la pregunta científica específica que el estudio pretende responder.

Para los programas preclínicos, es posible que el diseño del estudio también deba tener en cuenta la selección de especies, las limitaciones del muestreo de sangre, la sensibilidad bioanalítica y la relevancia traslacional del modelo animal seleccionado. Los estudios de primates no humanos (NHP) pueden proporcionar información traslacional adicional cuando la biología específica de la especie o las propiedades del fármaco los hacen apropiados.

La farmacocinética describe la evolución temporal de las concentraciones del fármaco en el organismo después de su administración. Comúnmente se analiza en el contexto de cuatro procesos: absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME).

La absorción describe el movimiento de un fármaco desde su lugar de administración hacia la circulación sistémica. El grado y la velocidad de absorción pueden variar sustancialmente dependiendo de la vía de administración. Por ejemplo, la administración intravenosa proporciona una exposición sistémica directa, mientras que la administración oral se ve afectada por la absorción gastrointestinal y el metabolismo de primer paso.

La distribución describe el movimiento del fármaco entre la circulación sistémica y los tejidos. El alcance de la distribución puede influir en el volumen aparente de distribución y la duración de la exposición al fármaco en diferentes compartimentos.

El metabolismo implica la transformación enzimática del fármaco original en metabolitos. Aunque el hígado es un sitio importante en el metabolismo de los fármacos, los procesos metabólicos también pueden ocurrir en otros tejidos.

La excreción se refiere a la eliminación del fármaco original y sus metabolitos del organismo, principalmente a través de vías renales y biliares.

En un estudio farmacocinético, estos procesos se reflejan en última instancia en perfiles mensurables de concentración-tiempo. ComúnParámetros FCincluyen la concentración máxima observada (Cmax), el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax), el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), la vida media (t1/2), el aclaramiento (CL) y el volumen de distribución (Vd). Dependiendo del diseño del estudio, también se pueden evaluar parámetros adicionales como la biodisponibilidad, el índice de acumulación y la proporcionalidad de la dosis.

Los datos farmacocinéticos proporcionan la base cuantitativa para comprender la exposición a los medicamentos en relación con la dosis y el tiempo.

Durante el desarrollo preclínico, los estudios farmacocinéticos pueden ayudar a determinar si la exposición sistémica es suficiente para la actividad farmacológica, si la exposición aumenta proporcionalmente con la dosis, cuánto tiempo permanece el fármaco en circulación y si la administración repetida produce acumulación.

La información PK también se puede integrar con mediciones farmacodinámicas (PD). Un análisis combinado de PK/PD puede ayudar a establecer relaciones entre la exposición a los medicamentos y los efectos biológicos, proporcionando una base más sólida para la selección de dosis y la interpretación traslacional.

Para productos biológicos y otras terapias complejas, la caracterización farmacocinética puede ser particularmente importante porque el tamaño molecular, la disposición mediada por el objetivo, la inmunogenicidad, la distribución tisular y la vía de administración pueden influir sustancialmente en la exposición.

Por lo tanto, el diseño del estudio farmacocinético debe basarse en la cuestión científica y no en un modelo fijo de muestreo o dosificación.

El primer paso es establecer lo que el estudio PK debe determinar.

Se puede diseñar un estudio de dosis única para caracterizar el perfil farmacocinético básico de un nuevo candidato, comparar diferentes formulaciones o evaluar el efecto de diferentes vías de administración. Un estudio de dosis repetidas puede centrarse en la acumulación, el logro de una exposición en estado estacionario o la relación entre las dosis repetidas y la exposición sistémica.

Se pueden diseñar otros estudios para investigar la biodisponibilidad absoluta o relativa, la proporcionalidad de la dosis, los efectos de la formulación, la distribución en los tejidos o las características farmacocinéticas de una vía de administración específica.

El objetivo del estudio determina muchas decisiones de diseño posteriores, incluida la selección de especies, los niveles de dosis, el programa de muestreo y la estrategia analítica.

La selección de especies es un componente importante del diseño del estudio PK preclínico. La elección debe considerar el objetivo farmacológico, la biología específica de la especie, el metabolismo, la unión a proteínas, la expresión del receptor y el uso traslacional previsto de los datos.

Los roedores se utilizan con frecuencia durante el desarrollo temprano porque son prácticos para la detección y caracterización. Sin embargo, ciertos programas requieren especies adicionales para comprender mejor la disposición de los medicamentos o la actividad farmacológica.

Primates no humanospuede ser particularmente relevante cuando el objetivo molecular, la farmacología o las características biológicas del fármaco requieren una especie con mayor similitud fisiológica o molecular con los humanos. Por lo tanto, los estudios de NHP a menudo se incorporan en programas de farmacología traslacional para productos biológicos seleccionados, terapias del SNC y otros candidatos a fármacos complejos.

La elección entre animales no utilizados y animales previamente utilizados también puede depender del objetivo del estudio. Para ciertos estudios farmacocinéticos, los animales experimentados o utilizados previamente pueden ser apropiados cuando esté científicamente justificado, mientras que otros diseños pueden requerir animales sin experiencia para minimizar los posibles factores de confusión.

Por lo tanto, la población de estudio debe seleccionarse de acuerdo con la cuestión científica y no simplemente por la disponibilidad de especies.

La selección de la dosis debe basarse en el propósito del estudio y en la información disponible de estudios previos de farmacología, toxicología, formulación y farmacocinética.

Para un estudio farmacocinético de dosis única, se pueden incluir múltiples niveles de dosis para evaluar la proporcionalidad de la dosis o caracterizar la exposición en un rango de dosis relevante. Para estudios de dosis repetidas, el intervalo de dosificación debe seleccionarse según el perfil farmacocinético esperado y el régimen clínico previsto.

La relación entre dosis y exposición es particularmente importante. Un aumento proporcional de la dosis no necesariamente da como resultado un aumento proporcional de la exposición. La PK no lineal puede surgir de mecanismos como el metabolismo saturable, el transporte, la unión a proteínas o la disposición del fármaco mediada por el objetivo.

En consecuencia, la selección de la dosis debe considerarse junto con el rango de concentración esperado y la capacidad analítica del método bioanalítico.

Los puntos de tiempo de muestreo deben capturar las fases clave del perfil de concentración-tiempo.

Para una vía extravascular, puede ser necesario un muestreo temprano para caracterizar la absorción y estimar Tmax y Cmax. Se necesitan puntos de muestreo posteriores para caracterizar la fase de eliminación terminal y obtener una estimación fiable de la vida media y la exposición.

La ventana de muestreo adecuada depende de las características farmacocinéticas esperadas del compuesto. Un muestreo que finaliza demasiado pronto puede subestimar la exposición total o dar lugar a una fase terminal poco fiable. Por el contrario, un muestreo excesivo puede aumentar la carga de estudio sin proporcionar información adicional significativa.

En los estudios de NHP, los programas de muestreo también deben considerar las limitaciones prácticas del volumen de sangre y el bienestar animal. Por lo tanto, un programa bien diseñado equilibra los requisitos científicos con la viabilidad de muestreos repetidos.

Según el objetivo del estudio, las matrices biológicas pueden incluir plasma o suero, sangre total, orina, líquido cefalorraquídeo (LCR) o muestras de tejido. Para programas CNS,muestreo de LCRpuede proporcionar información adicional sobre la exposición al fármaco en el sistema nervioso central, aunque las concentraciones en el LCR no deben interpretarse automáticamente como mediciones directas de la exposición al parénquima cerebral.

La interpretación farmacocinética confiable depende de una medición confiable de las concentraciones del fármaco.

El método analítico debe ser apropiado para las características químicas y biológicas del fármaco y suficientemente sensible, selectivo, exacto y preciso para el rango de concentración esperado.

Para moléculas pequeñas, la cromatografía líquida junto con la espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) se usa ampliamente para el análisis cuantitativo de plasma y otras matrices biológicas. Para anticuerpos, proteínas y otros productos biológicos, los ensayos de unión de ligandos como ELISA o métodos basados ​​en electroquimioluminiscencia pueden ser más apropiados.

Es posible que se requieran análisis adicionales dependiendo del programa de desarrollo, incluida la evaluación de metabolitos,prueba de anticuerpos antidrogas (ADA), o mediciones de biomarcadores relevantes.

Por lo tanto, la selección del método bioanalítico debe considerarse durante la planificación del estudio farmacocinético en lugar de tratarse como un paso separado después de que se haya diseñado el estudio con animales.

El análisis farmacocinético debe establecerse con antelación según los objetivos del estudio.

El análisis no compartimental (NCA) se utiliza habitualmente para estimar parámetros como Cmax, Tmax, AUC, t1/2, aclaramiento y volumen de distribución aparente. Se pueden utilizar modelos compartimentales o enfoques farmacocinéticos poblacionales cuando se requiere una descripción más detallada de la disposición de los medicamentos.

Para estudios que involucran múltiples niveles de dosis, se puede evaluar la proporcionalidad de la dosis. Para estudios de dosis repetidas, se puede evaluar la acumulación y la exposición en estado estacionario.

Cuando los datos PK se generan junto con criterios de valoración farmacodinámicos, el modelado PK/PD puede proporcionar información adicional sobre las relaciones exposición-respuesta y ayudar a conectar los hallazgos preclínicos con posibles estrategias de dosificación clínica.

La vía de administración puede afectar sustancialmente la exposición y disposición del fármaco.

La administración intravenosa se utiliza comúnmente para caracterizar la farmacocinética sistémica porque proporciona acceso directo a la circulación y permite estimar parámetros como el aclaramiento sistémico y el volumen de distribución.

La administración oral introduce absorción y efectos de primer paso, mientras que la administración subcutánea e intramuscular puede producir diferentes tasas de absorción y biodisponibilidad.

Las rutas de administración especializadas pueden requerir consideraciones adicionales. Para el desarrollo de fármacos en el SNC, por ejemplo, la administración intratecal (IT), intracerebroventricular (ICV) o intracraneal guiada por resonancia magnética puede producir perfiles de exposición que difieren sustancialmente de la administración sistémica. En tales estudios, es posible que el muestreo farmacocinético deba incluir LCR u otras matrices relevantes además del plasma.

Prisys apoya estudios de NHP que involucran vías de administración especializadas, incluida la inyección ICV y la administración IT con muestreo de LCR, cuando estos enfoques estén científicamente justificados por el programa de desarrollo.

Las interacciones entre medicamentos (DDI) pueden alterar la exposición a los medicamentos a través de efectos sobre las enzimas metabólicas, los transportadores, la absorción u otros mecanismos de disposición.

La evaluación de DDI generalmente se aborda mediante una combinación de estudios in vitro, estudios preclínicos e investigaciones clínicas, según la etapa de desarrollo y los requisitos reglamentarios. El diseño del estudio farmacocinético debe considerar posibles mecanismos de interacción cuando exista una base científica para preocuparse.

Por ejemplo, la inhibición o inducción de enzimas metabólicas o transportadores puede aumentar o disminuir la exposición sistémica y afectar potencialmente la interpretación de la farmacocinética y los datos de seguridad.

El estado de la enfermedad también puede influir en la disposición de los medicamentos.

Los cambios en la función hepática, función renal, unión a proteínas plasmáticas, flujo sanguíneo, inflamación u otros procesos fisiológicos pueden alterar la eliminación o distribución del fármaco. Esto es particularmente relevante cuando se desarrollan terapias para enfermedades que afectan directamente a los órganos involucrados en la disposición de los medicamentos.

Para estudios preclínicos de enfermedades específicas, la integración de las mediciones farmacodinámicas con criterios de valoración farmacodinámicos, biomarcadores y de eficacia puede proporcionar una interpretación más informativa de la exposición al fármaco y la respuesta biológica.

Los estudios farmacológicos se diseñan cada vez más como parte de programas farmacológicos integrados y no como experimentos aislados.

Cuando los datos farmacocinéticos se combinan con biomarcadores de EP, criterios de valoración específicos de la enfermedad, imágenes, evaluaciones del comportamiento y patología, los investigadores pueden evaluar no solo si el fármaco llega a la circulación sistémica, sino también si la exposición observada está asociada con la participación del objetivo y los efectos terapéuticos.

Por ejemplo, las imágenes moleculares pueden proporcionar información sobre la biodistribución o procesos relacionados con objetivos in vivo. En programas NHP seleccionados, la resonancia magnética, la tomografía computarizada, la tomografía por emisión de positrones (PET/CT) u otras modalidades de imágenes pueden respaldar la evaluación longitudinal sin depender exclusivamente de la recolección de tejido terminal. Prisys mantiene una plataforma integrada de imágenes clínicamente equivalente que incorpora capacidades de MRI, CT, PET/CT y DSA para la investigación traslacional de NHP.

Este enfoque integrado puede ser particularmente valioso para el SNC, las enfermedades respiratorias, cardiovasculares y otras áreas de enfermedades en las que la información espacial o longitudinal proporciona un contexto importante para los hallazgos de PK y PD.

Prisys Biotech proporciona apoyo a la investigación farmacocinética preclínica y PK/PD como parte de su plataforma más amplia de investigación traslacional en primates no humanos. La empresa apoya estudios de NHP utilizando especies como macacos cynomolgus y rhesus, con diseños de estudio adaptados a las características del fármaco y a los objetivos del programa de desarrollo.

Dependiendo del proyecto, el flujo de trabajo puede integrar dosificación, muestreo farmacodinámico en serie, bioanálisis, recolección de LCR, análisis de biomarcadores, imágenes, evaluación farmacodinámica y otros criterios de valoración del estudio.

Para los programas traslacionales de NHP, esta capacidad integrada permite que los datos farmacocinéticos se interpreten junto con la farmacología específica de la enfermedad en lugar de considerarse de forma aislada. El centro de investigación traslacional de Prisys combinaModelos de enfermedad NHP, capacidades de imágenes clínicamente equivalentes, pruebas de laboratorio, patología y farmacología dentro de la misma infraestructura de investigación.

El diseño apropiado del estudio depende en última instancia de la molécula candidata, la etapa de desarrollo, la ruta clínica prevista y la decisión específica que se espera que respalde el estudio farmacocinético.

Un estudio farmacocinético bien diseñado es más que una serie de extracciones de sangre después de la administración del fármaco. El programa de muestreo, los niveles de dosis, las especies animales, la vía de administración, el método bioanalítico y la estrategia de análisis farmacocinético deben estar relacionados con un objetivo científico claramente definido.

A medida que los candidatos a fármacos se vuelven cada vez más complejos, particularmente en productos biológicos, terapias del SNC y otras modalidades avanzadas, los estudios farmacocinéticos también se integran más estrechamente con la EP, los biomarcadores, las imágenes y los criterios de valoración de eficacia específicos de la enfermedad.

Por lo tanto, para los programas de desarrollo preclínico, el estudio farmacocinético más útil no es necesariamente el estudio más grande o complicado, sino el que genera los datos de exposición correctos para responder a la pregunta de desarrollo en cuestión.

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