La administración intranasal de fármacos ofrece tanto exposición localizada como administración sistémica de fármacos. La cavidad nasal actúa como vía principal para el aire inhalado, que puede transportar partículas, líquidos o gases. Además, la nariz tiene una doble función: el olfato y el acondicionamiento del aire inhalado calentándolo, humedeciéndolo y filtrándolo para proteger los pulmones. Las partículas o gotitas grandes o irritantes pueden provocar estornudos reflejos, expulsándolas para evitar su depósito en los pulmones o su absorción sistémica.
Sin embargo, con formulaciones y dispositivos de administración apropiados, los fármacos pueden absorberse localmente o ingresar a la circulación sistémica a través de la mucosa nasal, logrando efectos terapéuticos. Las partículas pequeñas no absorbidas pueden llegar a los pulmones, donde actúan localmente, se absorben sistémicamente o se eliminan mediante la acción mucociliar o la captación de macrófagos. Los líquidos administrados por vía intranasal pueden absorberse dentro de la cavidad nasal o administrarse a los pulmones. Las partículas inhaladas más grandes también pueden eliminarse a través del tracto gastrointestinal. Estas partículas o gotitas se adhieren a la mucosidad nasal, son empujadas hacia la parte posterior de la nariz por los cilios y finalmente son tragadas hacia el esófago y el estómago. Este mecanismo de eliminación no solo elimina los fármacos de la nariz, sino que también puede provocar una exposición sistémica a través del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, la administración intranasal es una vía que implica tanto la absorción local como la sistémica, capaz de lograr los efectos farmacológicos deseados, pero también puede provocar reacciones tóxicas debido a una exposición no intencionada.
La administración intranasal de fármacos ofrece varias ventajas: es sencilla, no invasiva y permite que la mayoría de los pacientes, incluidos aquellos que tienen náuseas o vómitos, se autoadministren el medicamento. Además de la administración nasal directa, permite la exposición del fármaco a varios sitios diana. Por ejemplo, los aerosoles nasales aprobados, como la calcitonina y la oxitocina, logran efectos terapéuticos sistémicos, mientras que el sumatriptán y el zolmitriptán se pueden administrar por vía nasal para el tratamiento de la migraña dirigida al cerebro. La proximidad de la mucosa nasal al cerebro facilita la exposición rápida del fármaco al cerebro y/o al líquido cefalorraquídeo. Otros fármacos en desarrollo tienen como objetivo dirigirse a los tejidos pulmonares a través de la administración intranasal. Debido a la superficie vascular relativamente grande, los fármacos lipofílicos con pesos moleculares<1 kDa are readily absorbed, achieving systemic exposure comparable to intravenous (IV) routes. In other words, many drugs administered intranasally can achieve higher bioavailability and better tolerability compared to oral administration, as intranasal delivery avoids first-pass metabolism.
However, like any route, intranasal administration has its limitations. Large molecules, such as many proteins, peptides (>Los fármacos hidrofílicos (de 1 kDa) suelen presentar una absorción nasal deficiente, debido principalmente a la rápida depuración mucociliar. Algunas empresas están desarrollando agentes mucoadhesivos y potenciadores de la permeación para mejorar la absorción de dichos fármacos. Otro inconveniente de la administración intranasal, a pesar de la ausencia de metabolismo de primer paso, es que la nariz es un órgano metabólicamente activo y algunos fármacos pueden metabolizarse en el entorno nasal. Además, la cavidad nasal está expuesta al entorno externo y se ve influida por las condiciones fisiológicas, lo que puede dar lugar a una variabilidad significativa de la absorción.
Afortunadamente, las similitudes anatómicas y fisiológicas entre los animales y los seres humanos permiten la extrapolación de los resultados obtenidos en los seres humanos a partir de estudios realizados en animales. La investigación farmacológica y toxicológica en animales se puede utilizar para estudiar formulaciones, tamaño de partículas, tasas de ventilación, volúmenes de dosificación y/o sitios de exposición para lograr una exposición tisular específica después de la administración intranasal.
Aunque la anatomía y la fisiología nasal de los mamíferos son, en general, similares entre especies, existen algunas diferencias. Al administrar medicamentos a la cavidad nasal e interpretar los resultados de los estudios toxicológicos, deben tenerse en cuenta las diferencias entre especies en cuanto a la estructura y la función nasal. Por ejemplo, los seres humanos y los primates no humanos tienen estructuras de cornetes nasales relativamente simples, mientras que los roedores, los conejos y los perros tienen estructuras más complejas. La cantidad y la forma de los cornetes afectan las características del flujo de aire y, en consecuencia, la deposición del fármaco. Las estructuras de los cornetes también pueden crear una superficie más grande, lo que influye en la absorción del fármaco.
Existen múltiples factores que pueden afectar la absorción intranasal de fármacos, como los dispositivos de administración, los volúmenes, la anestesia y los métodos de administración. A los animales no roedores con grandes volúmenes en la cavidad nasal se les puede administrar la dosis mediante jeringas o dispositivos clínicos, como bombas de líquido o inhaladores de polvo seco para la administración intranasal. Los estudios en animales no exigen el uso de dispositivos clínicos idénticos a los utilizados en los ensayos en humanos. En los perros y primates, un técnico suele sujetar al animal mientras otro administra el fármaco. Los perros son generalmente más fáciles de manipular y muestran una buena tolerabilidad, pero manipular a los primates es más complicado, con una mayor probabilidad de estrés, lo que requiere restricciones en los volúmenes y frecuencias de dosificación diaria, como se muestra en la tabla anterior.
Diversos factores, entre ellos el contacto directo con dispositivos, la concentración de la solución del fármaco, el pH extremo y los líquidos fríos, pueden afectar la deposición y absorción del fármaco. Estos factores químicos y mecánicos pueden provocar irritación, secreción, lagrimeo, picazón, estornudos, sangrado y dolor, todos los cuales pueden reducir la absorción del fármaco.
El uso de aerosoles nasales para reducir el tamaño de las partículas puede mejorar potencialmente la absorción del fármaco y aumentar su distribución en los pulmones. Además, aumentar el volumen de la dosis puede mejorar la exposición pulmonar. Como se mencionó anteriormente, los fármacos inhalados por vía intranasal pueden llegar al cerebro a través del seno cavernoso, los senos venosos, las paredes de la arteria carótida, la barrera hematoencefálica o las vías linfáticas/espacios vasculares que rodean los nervios olfativo y trigémino.
Los receptores del dolor en la nariz no están cubiertos por epitelio escamoso, por lo que los fármacos administrados por vía intranasal llegan casi directamente a las terminaciones nerviosas libres y pueden causar irritación de las vías respiratorias superiores. Si el fármaco tiene efectos irritantes potenciales, se debe evaluar la potencia de la irritación.
En cuanto a los criterios de valoración, además de los requisitos toxicológicos estándar, como el peso corporal, el consumo de alimentos, las observaciones clínicas, la patología clínica, los exámenes oftálmicos, la necropsia, el peso de los órganos y la histopatología, la administración intranasal de fármacos requiere evaluaciones específicas. Por ejemplo, las observaciones clínicas deben centrarse especialmente en el lugar de administración. Además, se ha informado de que la exposición intranasal a compuestos puede afectar a la función olfativa, incluida la anosmia, que requiere evaluación. Se pueden realizar pruebas olfativas sencillas, como la prueba de búsqueda de alimentos enterrados. También existen pruebas más complejas y sensibles, como la medición de los potenciales negativos generados por el epitelio olfativo en electrogramas olfativos, similares a los electrorretinogramas de los ojos.
Experiencia de Prisys Biotech en administración intranasal:
EnBiotecnología Prisys Contamos con una amplia experiencia en la administración intranasal de fármacos en diversasmodelos animales , con un enfoque particular en los monos cynomolgus. Nuestro equipo aprovecha sistemas de administración avanzados y técnicas de dosificación precisas para garantizar resultados precisos y reproducibles en estudios preclínicos. Las similitudes anatómicas y fisiológicas entre estos primates no humanos y los humanos los convierten en un modelo ideal para estudiar la administración y absorción nasal de fármacos. Al combinar nuestro profundo conocimiento de la administración intranasal con nuestro conocimiento especializado de modelos de primates, Prisys Biotech está en una posición única para respaldar sus necesidades de desarrollo de fármacos, desde la investigación en etapa temprana hasta evaluaciones farmacológicas y toxicológicas avanzadas.
