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La barrera hematoencefálica (BHE) es un obstáculo importante que impide que los medicamentos entren en elsistema nervioso central (SNC)desde la periferia. Compuesta principalmente por capilares cerebrales, la BHE regula el equilibrio iónico y el transporte de nutrientes al tiempo que actúa como una barrera contra sustancias nocivas exógenas. Estos capilares están formados por células endoteliales microvasculares del cerebro, rodeadas por pericitos y una lámina basal de 30-40 nm de espesor, y cubiertas por pies terminales astrocíticos cerca de las neuronas.
Aunque la BHE expresa varias proteínas transportadoras y receptores, estas vías están diseñadas principalmente para el transporte de nutrientes. Las sustancias solubles en agua pueden ingresar a través de vías paracelulares, mientras que las sustancias solubles en lípidos pueden difundir pasivamente o ser transportadas activamente mediante proteínas de transporte. Un método importante para cruzar la BHE es la transcitosis mediada por receptores (RMT), donde sustancias endógenas como hierro/transferrina, insulina y lipoproteínas ingresan al cerebro. Sin embargo, la mayoría de las moléculas pequeñas y casi todas las moléculas grandes suelen tener dificultades para cruzar la BBB debido a las uniones estrechas y las proteínas transportadoras ABC.
Receptor de transferrina (TfR)
El receptor de transferrina tiene dos subtipos: TfR1 y TfR2. TfR1 se expresa selectivamente en células endoteliales de los capilares cerebrales y facilita la endocitosis y transcitosis de transferrina (Tf). Conocida como CD71, TfR1 es una glicoproteína transmembrana de tipo II formada por dos subunidades de 90 kDa conectadas por enlaces disulfuro. TfR2 también se une a la Tf circulante, pero su función fisiológica es mantener los niveles de hierro en lugar de la absorción celular de hierro. Los ligandos para TfR, los sistemas de administración como liposomas o nanopartículas y los anticuerpos específicos del receptor pueden cruzar la BHE a través de esta vía.
Por ejemplo, se han utilizado anticuerpos anti-transferrina de rata conjugados con EGF radiomarcados para obtener imágenes de tumores cerebrales. Los estudios sobre anticuerpos biespecíficos dirigidos a TfR y BACE1 (-secretasa-1) para la enfermedad de Alzheimer encontraron que una mayor afinidad por TfR conducía a que más TfR ingresara a los lisosomas y se degradara. Por lo tanto, la afinidad óptima de TfR es crucial para la administración eficaz de anticuerpos al cerebro, lo que aumenta la exposición del sitio objetivo.
Receptor de insulina (IR)
Además de expresarse altamente en el hígado y los intestinos, el receptor de insulina también está presente en la BHE, sirviendo como la ruta principal para que la insulina ingrese al cerebro. De manera similar, otras drogas o moléculas pueden potencialmente ingresar al cerebro a través de este receptor, siempre que puedan unirse a él.
Por ejemplo, el péptido A 1-40 radiomarcado conjugado con un anticuerpo receptor de insulina aumentó la concentración de péptido cerebral en monos rhesus en comparación con los anticuerpos no conjugados. Además, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) conjugado con un anticuerpo receptor de insulina mostró concentraciones cerebrales aumentadas en monos rhesus. Este enfoque entregó con éxito -L-iduronidasa al cerebro para tratar la mucopolisacaridosis, un trastorno de almacenamiento lisosomal.
Receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR)
LDLR, una proteína multifuncional, se expresa en los capilares cerebrales. El LDL u otras lipoproteínas que contienen ApoB100 o ApoE pueden unirse al LDLR, facilitando la absorción celular de lípidos. Este proceso, conocido como vía del receptor de LDL, permite transportar moléculas grandes a través de las células endoteliales del cerebro.
Estudios recientes han demostrado que el ARNip conjugado con colesterol dirigido al ARNm de OAT3, incrustado en lipoproteínas endógenas, entregó con éxito ARNip al cerebro de ratones, proporcionando un posible enfoque de silenciamiento genético para enfermedades cerebrales.
Proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP1)
LRP1, similar en estructura y función a LDLR, transporta ligandos a través de la BBB, incluida la proteína A, el activador del plasminógeno tisular, Apo-E2 y Apo-E3. LRP1 media el flujo de proteína A desde el cerebro, lo que lo convierte en un objetivo potencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Receptor de leptina (LepR)
La leptina, una hormona peptídica compuesta de 167 aminoácidos, regula el peso corporal uniéndose a los receptores de leptina en el núcleo arqueado y cruzando la BHE mediante transcitosis. El daño o la pérdida de los receptores de leptina pueden provocar obesidad. Los investigadores han administrado con éxito nanopartículas conjugadas con aminoácidos clave de la secuencia de leptina al cerebro de roedores.
Receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE)
RAGE, un receptor transmembrana de la superfamilia de inmunoglobulinas de 35 kDa, se expresa ampliamente en varias células, incluidas las células endoteliales, las células del músculo liso y las neuronas. RAGE interactúa con la proteína A, mediando su transporte a través de la BHE. A diferencia de LRP1, que facilita la salida de la proteína A, RAGE transporta A desde la periferia al cerebro.
Receptor carroñero (SR)
Descubierto en macrófagos, SR media la absorción y degradación de LDL modificada. SR se expresa en células endoteliales microvasculares del cerebro, lo que facilita la absorción de polianiones como las proteínas succiniladas. SR I y II se expresan en microvasos cerebrales, y SR I media la absorción de vitamina E en los cerdos.
Conclusión
La BHE protege el cerebro impidiendo la entrada de sustancias nocivas y al mismo tiempo permitiendo el paso de los nutrientes esenciales. La transcitosis mediada por receptores ofrece rutas potenciales para que los productos biológicos ingresen al cerebro. Al conjugar receptores relevantes como la transferrina o desarrollar anticuerpos y péptidos específicos de receptores, los investigadores pueden explotar estas vías para la administración de fármacos. Si bien TfR e IR son los receptores más estudiados para la administración de fármacos al SNC, otros receptores como LRP1, LRP2, LepR, RAGE y SR también tienen potencial, aunque con más desafíos.
Desarrollando medicamentos paraenfermedades del sistema nervioso centralsigue siendo difícil, con pocos avances en el tratamiento de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y los gliomas. La transcitosis mediada por receptores es una estrategia prometedora y los avances en las tecnologías de administración pueden allanar el camino para nuevos tratamientos para los trastornos del SNC.
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