Oportunidades y desafíos de los minicerdos como especie animal grande no clínica

Desde perspectivas anatómicas y fisiológicas, los cerdos en miniatura comparten similitudes significativas con los humanos en sucardiovascular, urinario, dermatológico y digestivo. Los cerdos se han utilizado en la eficacia de los medicamentos,farmacocinética (PK), toxicología y evaluación de dispositivos médicos durante décadas. Sin embargo, el gran tamaño de los cerdos domésticos tradicionales ha planteado desafíos operativos, lo que ha llevado al desarrollo de razas más pequeñas, o cerdos en miniatura, que son más fáciles de manejar, más seguros y más rentables. Las razas de cerdos en miniatura comunes incluyen Yucatán, Hanford, Sinclair y Gottingen. Además, se han desarrollado cerdos en miniatura genéticamente modificados que portan genes humanos de cadena pesada 1, 4 y cadena ligera κ para reducir los riesgos de inmunogenicidad de los anticuerpos totalmente humanos o humanizados.

En comparación con los perros yprimates no humanos (NHP)Al igual que los monos cynomolgus, el uso de cerdos miniatura en el desarrollo de fármacos no clínicos ha sido limitado, principalmente para estudios de administración transdérmica de fármacos. Una investigación ya en 2010 sugirió que los cerdos en miniatura podrían reemplazar a los perros o a los NHP en estudios de toxicología no clínicos. En 2014, su uso se restringió principalmente a la administración transdérmica de moléculas pequeñas y a evaluaciones de seguridad cardiovascular. La aplicación limitada en productos biológicos se puede atribuir a la falta de datos de antecedentes, reactivos, biomarcadores y aplicabilidad limitada en estudios de toxicidad para el desarrollo.

Sin embargo, una encuesta de 2020 reveló que el 80 % de las empresas consideraban cerdos en miniatura para pruebas de seguridad no clínicas de moléculas pequeñas, y muchas también evaluaron su uso en proyectos biológicos. La pandemia de COVID-19 puso de relieve los desafíos en el suministro y el costo de los NHP, lo que generó un mayor interés en los cerdos en miniatura. En 2022, la FDA emitió directrices que sugerían especies no roedoras alternativas para estudios de toxicología general si estaban científicamente justificadas. Desde el punto de vista de la ética animal, los cerdos en miniatura también son una opción preferida a los NHP.

Tendencias actuales y perspectivas de la industria

Un estudio reciente, publicado enOportunidades y desafíos para el uso de minipigs en el desarrollo farmacéutico no clínico, encuestó a 21 empresas entre 2017 y 2022. Los hallazgos indicaron que alrededor del 50% de las empresas utilizaron cerdos en miniatura en estudios farmacodinámicos, mientras que más del 75% los emplearon en estudios farmacológicos y de toxicología, un aumento significativo en comparación con encuestas anteriores.

Los cerdos miniatura se utilizan predominantemente en la investigación de moléculas pequeñas, seguidos de péptidos y proteínas pequeñas, y menos en proteínas grandes o fármacos de anticuerpos.

Los desafíos clave con los cerdos en miniatura incluyen:

• Requisitos del artículo de prueba:Los cerdos miniatura requieren un 60% más de artículo de prueba que los perros Beagle para encontrar rangos de dosis y estudios que permitan IND, y hasta el doble para estudios de toxicología a largo plazo. Sin embargo, para muchos proyectos, esto no es prohibitivo debido a una preparación suficiente de las muestras clínicas.

• Falta de reactivos específicos:La escasez de reactivos para estudios de toxicidad inmune o patología molecular puede retrasar las evaluaciones, aunque las empresas están desarrollando cada vez más reactivos adaptados a los cerdos en miniatura.

• Deficiencia de datos de antecedentes:Los datos históricos de control de los cerdos miniatura son menos completos que los de los perros o los monos cynomolgus. Sin embargo, el uso cada vez mayor de cerdos en miniatura está aliviando gradualmente este problema.

• Desafíos de la transferencia placentaria:Las moléculas grandes generalmente no atraviesan la placenta en los cerdos en miniatura, lo que complica los estudios de toxicidad reproductiva. Las posibles soluciones incluyen estudios en roedores modificados genéticamente o enfoques moleculares alternativos.

Ventajas

A pesar de los desafíos, los cerdos en miniatura ofrecen varias ventajas:

• Similitudes fisiológicas:Sus sistemas cardiovascular, metabólico, dermatológico y gastrointestinal se parecen mucho a los de los humanos, lo que los hace adecuados para diversos estudios de enfermedades humanas.

• Consideraciones éticas:Los cerdos miniatura son más aceptables desde el punto de vista ético en comparación con los NHP.

• Practicidad en Toxicología Juvenil:El mayor tamaño de sus camadas y su madurez sexual más rápida (4 a 7 meses) reducen la demanda de animales preñados.

• Aplicación en Nuevas Terapias:Los cerdos miniatura se han utilizado con éxito en ensayos de trasplante de órganos humanos, incluidos injertos cardíacos y de piel.

Varias aplicaciones exitosas de cerdos en miniatura en estudios no clínicos resaltan su versatilidad:

• Medicamento de molécula pequeña para la aterosclerosis:Después de que los perros Beagle mostraron atrofia cortical suprarrenal debido a factores específicos de la especie y los monos cynomolgus no lograron una exposición adecuada, se utilizaron cerdos en miniatura como la principal especie no roedor, y recibieron la aprobación regulatoria.

• Inhibidor de insulina/PCSK9 de doble función:Los cerdos miniatura demostraron una mejor tolerancia y una mayor exposición que los monos cynomolgus, convirtiéndose en la especie preferida para los estudios toxicológicos.

• Terapia con proteínas recombinantes:Los cerdos miniatura mostraron una actividad farmacológica similar a la de los humanos y los roedores, lo que respalda su selección como la principal especie no roedor a pesar del escrutinio regulatorio.

Conclusión

Si bien los cerdos en miniatura tienen limitaciones, como mayores requisitos de artículos de prueba y datos históricos limitados, sus similitudes fisiológicas con los humanos y sus ventajas prácticas los convierten en una alternativa prometedora en la investigación no clínica. La creación de una plataforma de investigación sólida para cerdos en miniatura puede establecer una ventaja competitiva y allanar el camino para una adopción más amplia en el futuro.