Debido a la estructura compleja y diversa de los ADC, así como a la baja concentración de fármacos de molécula pequeña liberados en muestras biológicas,farmacocinética (PK)La evaluación presenta varios desafíos. Estos desafíos radican principalmente en las características PK, las correlaciones PK-PD, los analitos objetivo, las metodologías bioanalíticas y la interpretación de datos.
Diseño de estudios PK y selección de especies para ADC
Dada la especificidad de los ADC, se recomienda realizar estudios farmacocinéticos de dosis única y dosis múltiples en especies animales relevantes. Si los roedores carecen de relevancia farmacológica o sólo las especies que no son roedores son relevantes, los estudios farmacocinéticos pueden limitarse a especies que no son roedores. Las diferencias farmacocinéticas entre especies pueden afectar significativamente las predicciones dosis-respuesta en los estudios de toxicología, y la evaluación farmacocinética de cada ADC debe seguir un enfoque caso por caso basado en sus características. La formulación, concentración y método de administración del ADC deben alinearse lo más estrechamente posible con los utilizados en toxicología o ensayos clínicos, con confirmación de la concentración de la formulación de administración durante los estudios.
Analitos y parámetros clave de ADC PK
Los analitos comunes para el perfil PK de ADC incluyen:
- ADC intacto y/o anticuerpo total(tanto conjugados como no conjugados).
- Medicamento libre de molécula pequeñay/o anticuerpo desnudo (si el ADC compite con la unión del anticuerpo a la diana, esta detección también se vuelve significativa).
Los estudios farmacocinéticos básicos para ADC evalúan la estabilidad del ADC, la curva de concentración plasmática-tiempo,absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME). Para moléculas pequeñas novedosas, es aconsejable integrar metodologías in vivo e in vitro para cuantificar la exposición del sistema, la unión a proteínas plasmáticas y las características de excreción. También se debe estudiar la distribución en tumores y tejidos normales, y es posible que se requieran evaluaciones exhaustivas de los metabolitos de los fármacos de molécula pequeña, incluida la exposición del sistema, el perfil de los metabolitos y las rutas de eliminación.
Metabolismo y mecanismos de excreción del ADC
Los principales mecanismos de eliminación de los ADC incluyen dos vías:
- Desacoplamiento– La escisión del enlazador libera el fármaco de molécula pequeña manteniendo la estructura del anticuerpo.
- Descomposición– degradación de anticuerpos en péptidos/aminoácidos y liberación de toxinas de moléculas pequeñas libres o unidas.
La reducción de la concentración de ADC in vivo se produce principalmente mediante degradación enzimática y desprendimiento de fármacos de molécula pequeña. Las diferentes tasas de eliminación entre el anticuerpo total y el ADC reflejan la estabilidad in vivo del ADC e indirectamente proporcionan información sobre la estabilidad del enlazador y las tasas de liberación de la carga útil. Además, los estudios PK de ADC se benefician de las evaluaciones de inmunogenicidad para monitorear las respuestas de los anticuerpos anti-ADC (ATA), que contribuyen a la eliminación de ADC y pueden influir en la eficacia y seguridad terapéuticas.
Distribución de ADC y relevancia clínica
La distribución de ADC in vivo normalmente se parece a la del anticuerpo no conjugado, ya que los anticuerpos determinan en gran medida la estructura del ADC. Inicialmente confinados al torrente sanguíneo, los ADC exhiben una penetración tisular limitada, pero tienden a acumularse en órganos con alto flujo sanguíneo (p. ej., hígado, riñones). La biodistribución de los ADC depende de la expresión del antígeno diana y de las tasas de internalización celular. Los fármacos ADC pueden acumularse en tejidos diana y no diana, lo que genera posibles efectos farmacológicos o toxicológicos debido a la liberación posterior de cargas citotóxicas.
Comprender la biodistribución de ADC es esencial para correlacionar su perfil farmacológico y toxicológico, respaldar el diseño optimizado de ADC y guiar las evaluaciones de seguridad clínica.
Enfoques combinados en la investigación ADC PK
La complejidad de ADC PK requiere un enfoque combinado que utilice in vivo, in vitro,animaly estudios en humanos. Los enfoques integrados, como los estudios de estabilidad entre especies y líneas celulares que expresan objetivos, aclaran el metabolismo del ADC, ayudan en la identificación de metabolitos y establecen relevancia preclínica. Por ejemplo, en el desarrollo de T-DM1, los estudios del metabolismo de ADC y DM1 en ratas proporcionaron datos fundamentales para los ensayos en humanos y enfatizaron la importancia de monitorear las interacciones entre medicamentos (DDI) cuando los ADC se coadministran con inhibidores de CYP3A4/5.
