en nuestroartículo anterior sobre estudios de toxicidad ocular de colirios, exploramos el propósito y el diseño experimental de tales ensayos. Esta revisión profundiza en los detalles de la exposición ocular y las evaluaciones de seguridad locales y sistémicas asociadas con la administración de gotas para los ojos.
Exposición ocular
Las formulaciones de gotas para los ojos varían significativamente en sus concentraciones estándar, oscilando entre {{0}}.001 % y 10 % (0,01 mg/ml a 100 mg/ml). Tras la instilación, las gotas para los ojos se diluyen con las lágrimas y se obstruyen parcialmente con la película lagrimal, especialmente en el caso de compuestos con alta afinidad de unión a proteínas. Sin embargo, la concentración del fármaco en los tejidos de la superficie ocular, como la conjuntiva y el epitelio corneal, puede permanecer marcadamente alta.
Por el contrario, la biodisponibilidad de los fármacos en el humor acuoso suele ser inferior al 10%. Numerosos estudios han examinado los factores que influyen en la absorción de las gotas para los ojos. Las propiedades químicas clave que afectan la penetración ocular incluyen hidrofilicidad o lipofilicidad, estado de ionización, peso molecular, concentración y excipientes en la formulación. Una vez administrados, los fármacos se distribuyen a través de dos vías principales: (1) la vía corneal y (2) la vía conjuntival/escleral.
Además, investigaciones recientes han propuesto tres vías potenciales para la administración de fármacos a la retina y la coroides:
- Penetración corneal seguida de paso a través del vítreo.
- Absorción uveoescleral por vía corneal.
- Absorción escleral periocular.
La vía de distribución depende de las propiedades fisicoquímicas del compuesto.
Factores fisiológicos que influyen en las reacciones de toxicidad ocular:
La absorción corneal de fármacos depende de la concentración y está limitada por el gradiente entre el fármaco y la superficie ocular. Los cambios en el volumen de lágrimas, ya sea que estén relacionados con el fármaco o con factores externos (p. ej., anestesia), pueden alterar las tasas de absorción corneal. La frecuencia del parpadeo es otra variable; el aumento del parpadeo acelera la eliminación del fármaco de la superficie ocular, mitigando o exacerbando potencialmente la toxicidad. Además, el daño epitelial corneal puede mejorar la penetración de fármacos hidrófilos, aumentando la exposición local a los fármacos y agravando las reacciones tóxicas.
Proteínas de transporte y cinética de fármacos.
Los estudios han identificado proteínas de transporte en varios tejidos oculares, incluida la córnea, el iris-cuerpo ciliar y la retina/coroides. Por ejemplo, Zhang et al. (2008) informaron que los tejidos oculares humanos expresan predominantemente el transportador de eflujo MRP1 (proteína 1 asociada a resistencia a múltiples fármacos) y transportadores de captación como PEPT1 (transportador de péptidos 1), OCT1 (transportador de cationes orgánicos 1), OCTN1 y OCTN2. La influencia de estos transportadores en la farmacocinética ocular y la variabilidad entre especies justifica una mayor investigación.
Diferencias de distribución ocular entre los segmentos anterior y posterior:
Los niveles de exposición a fármacos en el segmento posterior, particularmente la retina, son sustancialmente más bajos que los del segmento anterior debido a barreras anatómicas y funcionales. Sin embargo, algunas gotas para los ojos, como la brimonidina, el difluprednato y la dexametasona, han demostrado efectos terapéuticos en la retina. Por ejemplo, la investigación sobre el nepafenaco sugiere que la penetración en el segmento posterior se produce principalmente mediante difusión gradual desde los tejidos perioculares a través de la esclerótica posterior hasta la retina y la coroides.
Se están desarrollando sistemas emergentes de administración de fármacos para la administración del segmento posterior, lo que enfatiza la creciente importancia de las evaluaciones de seguridad del segmento posterior en la innovación terapéutica.
Metabolismo ocular
Varios estudios han identificado abundantes enzimas del citocromo P450 (CYP) en los tejidos oculares, aunque sus niveles de actividad y expresión son significativamente más bajos que los de los principales órganos metabólicos como el hígado.
Evaluaciones de seguridad y toxicidad ocular
La toxicidad de las gotas para los ojos se puede clasificar como toxicidad primaria, toxicidad fuera del objetivo o efectos relacionados con sustancias químicas. Debido a las altas concentraciones locales en el lugar de administración, las reacciones tóxicas afectan predominantemente a los tejidos del segmento anterior, como la córnea, la conjuntiva y el iris, así como a estructuras perioculares como los párpados y las glándulas lagrimales.
Consideraciones clave en la toxicidad del segmento anterior:
- Congestión conjuntival:Comúnmente observada en estudios de toxicidad de instilación ocular (OITS), la congestión puede ser transitoria si es causada por vasodilatación o persistente cuando se asocia con daño tisular.
- Opacidad corneal:Un motivo de preocupación toxicológica importante es que la opacidad corneal puede afectar la visión y requiere investigaciones en la fase de recuperación para evaluar su reversibilidad. Por ejemplo, el daño epitelial de la córnea suele ser reversible en conejos y humanos en una semana, pero el daño de las células madre del limbo puede provocar una opacidad permanente.
- Opacificación de la lente:La exposición prolongada del cristalino a fármacos transmitidos por el humor acuoso puede provocar opacificación. En humanos, fármacos como la pilocarpina y la acetilcolina se han relacionado con esta afección, que a menudo implica alteraciones metabólicas complejas.
- Toxicidad retiniana:La administración sistémica de fármacos es una causa más común de toxicidad retiniana en comparación con la aplicación tópica. Sin embargo, ciertas gotas para los ojos han mostrado efectos farmacodinámicos en la retina, lo que destaca la necesidad de técnicas de imagen avanzadas para detectar incluso cambios retinianos sutiles.
Toxicidad sistémica en estudios de gotas para los ojos
Aunque la exposición sistémica a las gotas para los ojos es relativamente baja, los fármacos absorbidos a través del conducto nasolagrimal hacia la circulación sistémica pueden inducir efectos adversos.Toxicocinética (TK)juega un papel crucial en la evaluación de los niveles de exposición sistémica y la correlación de los hallazgos oculares. Por ejemplo, se han informado efectos secundarios sistémicos en niños pequeños, como alteraciones cardiovasculares o del sistema nervioso central, con medicamentos como la atropina y el ciclopentolato.
Conclusión
Los estudios de toxicidad ocular de colirios requieren una planificación meticulosa y estrategias de evaluación de la seguridad. Los toxicólogos deben evaluar exhaustivamente todas las características de las gotas para los ojos para garantizar la seguridad tanto local como sistémica. Con la creciente innovación en los sistemas de administración de fármacos oculares, estos estudios son esenciales para avanzar en terapias seguras y eficaces.
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