Investigación farmacodinámica no clínica

FarmacodinamiaLa investigación es un componente crítico del desarrollo de nuevos fármacos y abarca todo el proceso. Implica evaluar la eficacia de los medicamentos en varios sistemas y modelos, caracterizar las relaciones dosis-respuesta y tiempo-efecto, optimizar los regímenes de administración y dilucidar los mecanismos de acción.

Los estudios farmacodinámicos no clínicos examinan las interacciones entre medicamentos-objetivo y los efectos farmacológicos resultantes. Las estadísticas indican que la eficacia de los medicamentos es la causa del fracaso en los ensayos clínicos de fase II y III.

Farmacodinamia primaria:

• Predice la dosis inicial del ensayo clínico y optimiza los protocolos del ensayo.
• Proporciona una base para seleccionar modelos animales, diseño de dosis y parámetros de evaluación para estudios de toxicología.

Farmacodinamia secundaria:

• Investiga las características de los medicamentos y los posibles efectos adversos inesperados.
• Proporciona referencias para la planificación de la gestión de riesgos clínicos.

Las evaluaciones farmacodinámicas deben centrarse ensustancias de prueba, diseño del estudio, metodología, elección de medicamentos de control y parámetros de observación clínicamente relevantes con indicadores de eficacia claros y precisos.

Sustancias de prueba:

• Debe coincidir con el medicamento destinado a ensayos clínicos o ser representativo de muestras clínicas.
• Si las modificaciones de la formulación alteran significativamente las propiedades, son necesarios estudios puente.

Ejemplo: un medicamento se sometió a estudios no clínicos de seguridad y eficacia utilizando una formulación inicial. Debido a la baja biodisponibilidad, se introdujo la micronización, lo que requirió estudios farmacocinéticos y toxicológicos puente para evaluar los cambios en la exposición sistémica y respaldar la selección de dosis de la Fase I.

Modelos animales:

• Se deben utilizar modelos estándar y ampliamente aceptados.
• Los modelos animales individuales pueden estar limitados debido a diferencias entre especies y variaciones fisiopatológicas; múltiples modelos mejoran la precisión de la predicción y las tasas de éxito en el desarrollo de fármacos.

Para enfermedades que no se pueden replicar con precisión en modelos animales, como enfermedades infecciosas-específicas de humanos (por ejemplo, VIH, VHC), cáncer y trastornos autoinmunes, se deben considerar modelos transgénicos o humanizados.

Diseño y métodos del estudio:

• Debe seguir metodologías aceptadas internacionalmente.
• Los nuevos métodos o modelos requieren una validación exhaustiva.

Cumpla con principios científicos como la aleatorización, los controles, la replicación y las "3R" (reemplazo, reducción, refinamiento) para minimizar las variables no relacionadas con el -tratamiento-y garantizar datos confiables.

Rutas de Administración:

• Debe alinearse con el uso clínico previsto.
• El momento de la administración del fármaco debe considerar tanto las características del fármaco como de la enfermedad para informar el diseño del ensayo clínico.

Ejemplo: se probó un fármaco para reducir el ácido úrico-en un modelo no clínico en el que la administración se produjo durante la inducción de la enfermedad. Los resultados proporcionaron información limitada sobre su eficacia clínica para el tratamiento de la hiperuricemia establecida.

Diseño de dosis:

• debe reflejarrelaciones dosis-respuesta.
• in vitrolos estudios deben establecer relaciones de efecto de concentración-.
• en vivolos estudios deben determinar el rango de dosis efectiva y las relaciones dosis/tiempo-efecto.
• La dosis mínima eficaz es esencial para calcular las dosis clínicas iniciales y predecir los márgenes de seguridad.

Ejemplo: se utilizan comúnmente parámetros como IC50 (la mitad-concentración inhibidora máxima) y ED50 (la mitad-dosis efectiva máxima).

Grupos de control:

Esencial para verificar la confiabilidad del sistema experimental y excluir factores no-fármacos.

Los tipos de controles incluyen:

• Control negativo (control en blanco):No se administra ningún tratamiento para evaluar la precisión de las mediciones y eliminar resultados{0}}positivos falsos.
• Control de solventes:Se utiliza cuando se requieren agentes solubilizantes (p. ej., DMSO) para disolver compuestos, asegurando que el disolvente en sí no influya en los resultados.
• Control simulado:Aplicado en estudios que requieren procedimientos quirúrgicos para distinguir los efectos del tratamiento de las intervenciones quirúrgicas.
• Control de isotipos:En las terapias basadas en anticuerpos-, los anticuerpos no-específicos con la misma especie, subtipo y dosis sirven como controles para tener en cuenta la unión no-específica.
• Control positivo:Se administra con un fármaco eficaz conocido para establecer superioridad, no-inferioridad o equivalencia.
• Ejemplo: al evaluar la inhibición del canal de potasio hERG en células HEK293 o CHO transfectadas, se necesitan controles positivos para excluir falsos negativos de mutaciones genéticas.

Parámetros de observación:

Debe tener una gran relevancia clínica y reflejar con precisión los efectos de los fármacos.

Ejemplo: en el caso de los medicamentos anti-reumáticos dirigidos al sistema inmunitario, los estudios in vivo deben evaluar factores relevantes, marcadores inmunitarios, cambios articulares e histopatología.

Análisis de datos:

• Debe incluir datos de prueba completos y detallados.
• Resumir y analizar los datos recopilados, explicando cualquier hallazgo excluido.
• Evaluar resultados estadísticamente significativos en relación con las relaciones dosis-respuesta, datos históricos y relevancia biológica para las aplicaciones clínicas.

Las directrices ICH M4 describen el formato del Documento Técnico Común (CTD) para expedientes de registro de medicamentos humanos.

Medicamentos innovadores:

Deben someterse a estudios no clínicos que utilicen múltiples enfermedades-relevantesin vitroyen vivomodelospara verificar la efectividad y proporcionar prueba de concepto.

Ejemplo:tofacitinib, un inhibidor de JAK aprobado en 2012 paraartritis reumatoide (AR), fue evaluado usandoin vitroestudios que demuestran la inhibición selectiva de JAK1/2/3, para reducir la señalización de citocinas. Los estudios in vivo mostraron reducciones significativas en la inflamación de las articulaciones en modelos de AR murinos y de ratas. Las evaluaciones farmacodinámicas secundarias sugirieron posibles asociaciones entre sus efectos sobre VEGFR-1 y las toxicidades no clínicas observadas, como el sangrado.

Medicamentos modificados:

• La investigación se centra en demostrar "ventajas clínicas significativas y/o características distintivas".
• Los estudios no clínicos comparan medicamentos modificados con sus versiones originales para respaldar las aplicaciones de ensayos clínicos.

Ejemplo: el inhibidor de la bomba de protones.lansoprazolfue modificado aislando su enantiómero activo,dexlansoprazol, que demostró una supresión superior del ácido gástrico, lo que justifica su desarrollo como una alternativa más potente.

Comprender el mecanismo de acción (MOA) es esencial para el desarrollo de fármacos y la comparación con fármacos similares.

Ejemplo:omadaciclina(Nuzyra), un antibiótico aminometilciclina de amplio-espectro, ejerce efectos antibacterianos al unirse a la subunidad ribosomal 30S, inhibiendo la síntesis de proteínas. A diferencia de las tetraciclinas tradicionales, la omadaciclina sigue siendo eficaz contra cepas bacterianas con mutaciones en la bomba de eflujo, lo que ofrece una nueva opción de tratamiento para las infecciones resistentes a la tetraciclina-. Se ha desarrollado para uso oral e intravenoso en pacientes adultos con neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (CABP) e infecciones bacterianas agudas de la piel y las estructuras de la piel (ABSSSI).

Acerca de Prisys Biotecnología

Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd. (Prisys Biotech) es una empresa de alta-tecnología especializada en investigación preclínica y traslacional y desarrollo de tecnología de fármacos innovadores. Está reconocida como una "PYME nueva y especializada de Shanghai" y ha obtenido la acreditación completa de AAALAC.

Prisys Biotech se compromete a convertirse en líder en la investigación de farmacología y farmacodinamia de grandes-animales. La empresa se centra en evaluaciones preclínicas y traslacionales, desarrollo de nuevas tecnologías farmacológicas y ofrece servicios basados ​​enModelos de primates no humanos (NHP), incluido el modelado de enfermedades,farmacodinamiay evaluaciones de seguridad, investigación de biomarcadores y validación mecanística. Prisys Biotech ha establecido unacentro de investigación traslacionalque cumple con los estándares de la industria farmacéutica y ha formado-colaboraciones a largo plazo con compañías farmacéuticas, empresas de biotecnología e instituciones de investigación académica de primer nivel-a nivel global.