Investigación farmacodinámica no clínica

FarmacodinámicoLa investigación es un componente crítico del nuevo desarrollo de fármacos, que abarca todo el proceso. Implica evaluar la eficacia del fármaco en varios sistemas y modelos, caracterizar las relaciones de dosis-respuesta y el efecto de tiempo, optimizar los regímenes de administración y aclarar mecanismos de acción.

Los estudios farmacodinámicos no clínicos examinan las interacciones fármaco-objetivo y los efectos farmacológicos resultantes. Las estadísticas indican que la eficacia del fármaco es la principal causa de falla en los ensayos clínicos de fase II y III.

Farmacodinámica primaria:

• Predice la dosis inicial de ensayos clínicos y optimiza los protocolos de prueba.
• Proporciona una base para seleccionar modelos animales, diseño de dosis y parámetros de evaluación para estudios de toxicología.

Farmacodinámica secundaria:

• Investiga las características del fármaco y los posibles efectos adversos inesperados.
• Proporciona referencias para la planificación de la gestión de riesgos clínicos.

Las evaluaciones farmacodinámicas deben centrarse enSustancias de prueba, diseño del estudio, metodología, elección de medicamentos de control y parámetros de observación clínicamente relevantes con indicadores de eficacia claros y precisos.

Sustancias de prueba:

• Debe coincidir con el medicamento destinado a ensayos clínicos o ser representativo de muestras clínicas.
• Si las modificaciones de la formulación alteran significativamente las propiedades, los estudios de puente son necesarios.

Ejemplo: un medicamento se sometió a estudios de seguridad y eficacia no clínicos utilizando una formulación inicial. Debido a la baja biodisponibilidad, se introdujo la micronización, lo que requiere estudios de puentes farmacocinéticos y toxicológicos para evaluar los cambios en la exposición sistémica y la selección de dosis de fase I de apoyo.

Modelos animales:

• Se deben usar modelos estándar y ampliamente aceptados.
• Los modelos de un solo animal pueden estar limitados debido a las diferencias de especies y las variaciones fisiopatológicas; Múltiples modelos mejoran la precisión de la predicción y las tasas de éxito en el desarrollo de fármacos.

Para enfermedades que no pueden replicarse con precisión en modelos animales, como las enfermedades infecciosas específicas del ser humano (por ejemplo, VIH, VHC), cáncer y trastornos autoinmunes, modelos transgénicos o humanizados.

Diseño y métodos de estudio:

• Debe seguir metodologías aceptadas internacionalmente.
• Los nuevos métodos o modelos requieren una validación exhaustiva.

Adherirse a principios científicos como la aleatorización, los controles, la replicación y el "3RS" (reemplazo, reducción, refinamiento) para minimizar las variables no relacionadas con el tratamiento y garantizar datos confiables.

Rutas de administración:

• Debe alinearse con el uso clínico previsto.
• El tiempo de administración de fármacos debe considerar las características de fármaco y enfermedad para informar el diseño del ensayo clínico.

Ejemplo: se probó un fármaco para reducir el ácido úrico en un modelo no clínico donde la administración ocurrió durante la inducción de la enfermedad. Los resultados proporcionaron información limitada sobre su eficacia clínica para el tratamiento de hiperuricemia establecido.

Diseño de dosis:

• Debe reflexionarrelaciones de dosis-respuesta.
• En vitroLos estudios deberían establecer relaciones de concentración-efecto.
• In vivoLos estudios deben determinar el rango de dosis efectivo y las relaciones de dosis/efecto de tiempo.
• La dosis efectiva mínima es esencial para calcular las dosis clínicas iniciales y predecir los márgenes de seguridad.

Ejemplo: Parámetros como IC50 (concentración inhibitoria medio máxima) y ED50 (dosis efectiva medio máxima) se usan comúnmente.

Grupos de control:

Esencial para verificar la confiabilidad del sistema experimental y excluir factores no fármacos.

Los tipos de controles incluyen:

• Control negativo (control en blanco):No se administra ningún tratamiento para evaluar la precisión de la medición y eliminar los resultados falsos positivos.
• Control de solvente:Se usa cuando se requieren agentes solubilizantes (p. Ej., DMSO) para disolver los compuestos, asegurando que el solvente en sí no influya en los resultados.
• Control simulado:Aplicado en estudios que requieren procedimientos quirúrgicos para distinguir los efectos del tratamiento de las intervenciones quirúrgicas.
• Control de isotipo:En las terapias basadas en anticuerpos, los anticuerpos no específicos con la misma especie, el subtipo y la dosis sirven como controles para tener en cuenta la unión no específica.
• Control positivo:Administrado con un medicamento efectivo conocido para establecer superioridad, no inferioridad o equivalencia.
• Ejemplo: al evaluar la inhibición del canal de potasio HERG en las células HEK293 o CHO transfectadas, se necesitan controles positivos para excluir falsos negativos de las mutaciones genéticas.

Parámetros de observación:

Debe tener una fuerte relevancia clínica y reflejar con precisión los efectos de los medicamentos.

Ejemplo: para fármacos anti-rreumáticos dirigidos al sistema inmune, los estudios in vivo deberían evaluar los factores relevantes, los marcadores inmunes, los cambios articulares e histopatología.

Análisis de datos:

• Debe incluir datos de prueba completos y detallados.
• Resumir y analizar los datos recopilados, explicando cualquier hallazgo excluido.
• Evalúe los resultados estadísticamente significativos en relación con las relaciones de dosis-respuesta, los datos históricos y la relevancia biológica para las aplicaciones clínicas.

Las pautas de ICH M4 describen el formato del documento técnico común (CTD) para los expedientes de registro de drogas humanas.

Drogas innovadoras:

Debe someterse a estudios no clínicos utilizando múltiples enfermedades relevantesen vitroyen vivomodelospara verificar la efectividad y proporcionar prueba de concepto.

Ejemplo:Tofacitinib, un inhibidor de JAK aprobado en 2012 paraartritis reumatoide (AR), fue evaluado utilizandoen vitroEstudios que demuestran la inhibición selectiva de JAK1/2/3, lo que lleva a una señalización reducida de citocinas. Los estudios in vivo mostraron reducciones significativas en la inflamación articular en los modelos murinos y de RA de rata. Las evaluaciones farmacodinámicas secundarias sugirieron asociaciones potenciales entre sus efectos sobre VEGFR -1 y las toxicidades no clínicas observadas, como el sangrado.

Drogas modificadas:

• La investigación se centra en demostrar "ventajas clínicas significativas y/o características distintivas".
• Los estudios no clínicos comparan los medicamentos modificados con sus versiones originales para apoyar las aplicaciones de ensayos clínicos.

Ejemplo: el inhibidor de la bomba de protoneslansoprazolse modificó aislando su enantiómero activo,dexlansoprazol, que demostró supresión de ácido gástrico superior, justificando su desarrollo como una alternativa más potente.

Comprender el mecanismo de acción (MOA) es esencial para el desarrollo de fármacos y la comparación con medicamentos similares.

Ejemplo:Omadaciclina(Nuzyra), un antibiótico de aminometiliciclina de amplio espectro, ejerce los efectos antibacterianos al unirse a la subunidad ribosómica 30S, inhibiendo la síntesis de proteínas. A diferencia de las tetraciclinas tradicionales, la omadaciclina sigue siendo efectiva contra las cepas bacterianas con mutaciones de la bomba de eflujo, ofreciendo una nueva opción de tratamiento para infecciones resistentes a la tetraciclina. Se ha desarrollado para uso oral e intravenoso en pacientes adultos con neumonía bacteriana (CABP) adquirida en la comunidad (CABP) e infecciones agudas de estructura bacteriana y de la piel (ABSSSI).

Acerca de Prisys Biotech

Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd. (Prisys Biotech) es una empresa de alta tecnología especializada en investigación preclínica y traslacional y desarrollo innovador de tecnología de drogas. Es reconocido como una "PYME especializada y nueva de Shanghai" y ha logrado la acreditación completa de Aaalac.

Prisys Biotech se compromete a convertirse en un líder en investigación de farmacología y farmacodinámica de animales grandes. La compañía se centra en evaluaciones preclínicas y traslacionales, desarrollo de tecnología de medicamentos nuevos y ofrece servicios basados ​​enModelos de primates no humanos (NHP), incluido el modelado de enfermedades,farmacodinámicay evaluaciones de seguridad, investigación de biomarcadores y validación mecanicista. Prisys Biotech ha establecido uncentro de investigación traslacionalEso cumple con los estándares de la industria farmacéutica y ha formado colaboraciones a largo plazo con compañías farmacéuticas globales de primer nivel, firmas de biotecnología e instituciones de investigación académica.