Prisys Biotecnologíaes un CRO líder especializado enModelos de enfermedades y farmacología de primates no humanos.. Brindamos soluciones integrales paraestudios de eficacia farmacológicaytoxicologíainvestigación, utilizando tecnologías innovadoras de modelos animales. Nuestros servicios cubren una amplia gama de especies, incluidos primates no humanos y caninos, y ofrecen modelos preclínicos sólidos para el desarrollo de fármacos. Nuestra experiencia mejora significativamente la previsibilidad de la investigación biomédica, reduciendo los riesgos de fracaso de los ensayos clínicos y acelerando la traducción de nuevas terapias desde el banco hasta la cabecera.
Antes de que una molécula de fármaco entre en ensayos clínicos en humanos, se deben realizar una serie de estudios de toxicidad preclínicos o no clínicos para garantizar la seguridad. Si bien los estándares regulatorios varían según las regiones, las directrices de la ICH han armonizado muchos de los requisitos.
Duración y Diseño de los Estudios de Toxicología General
La duración y el número de dosis en los estudios de toxicología dependen de las características del fármaco y de la exposición humana esperada. Las normas de seguridad exigen estudios explícitos de toxicidad en al menos una especie animal, a menudo dos, basados en el metabolismo,farmacocinética, tolerancia de la especie y actividad farmacológica de la molécula en la especie elegida. En el descubrimiento inicial de fármacos, los modelos in vitro y computacionales, así como las evaluaciones de la relación estructura-actividad, proporcionan esta información. Las etapas posteriores involucran sistemas in vivo para obtener datos más predictivos sobre el metabolismo, la biodisponibilidad sistémica, la farmacocinética y la toxicidad, lo que guía la elección de especies para los estudios toxicológicos finales.
A pesar de la cuidadosa selección de especies antes de la exposición humana, los nuevos datos de los ensayos clínicos iniciales pueden requerir reconsiderar una o más especies no clínicas. La elección final de la especie se basa en la comparabilidad relativa de los datos humanos recopilados con los datos de cribado animal previo.
Selección de dosis y vía de administración
Un elemento de diseño crucial en los estudios de toxicología es la selección de dosis y vías de administración adecuadas. Generalmente, una dosis alta debería producir toxicidad observable (p. ej., reducción del peso corporal o del consumo de alimentos, cambios en los parámetros de patología clínica o cambios relacionados con órganos) sin causar la muerte. Las dosis altas se determinan según uno de cinco criterios:
- Dosis máxima tolerada (MTD):Una dosis que causa toxicidad en órganos diana sin muerte.
- Dosis máxima factible (MFD): La dosis más alta alcanzable debido a limitaciones técnicas o fisicoquímicas.
- 50-veces de la dosis de margen:Una dosis basada en un margen de seguridad de 50-veces de la dosis clínica.
- Dosis límite: Normalmente 5000 mg/kg u otro valor especificado para la evaluación de toxicidad.
- Dosis de saturación de exposición:La dosis mínima a la que se satura la exposición sistémica.
Los estudios también necesitan dosis bajas y medias apropiadas para cubrir la relación dosis-respuesta, identificando el nivel sin efectos observados (NOEL) y el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL). La suposición detrás de la selección de dosis altas es que la exposición sistémica aumenta con la dosis, lo que se evalúa directamente mediante la saturación de exposición, correlacionando la exposición sistémica con la dosis, el sexo, la especie y la duración del estudio.
Ruta de administración
La vía de administración suele estar determinada por el uso clínico del fármaco. Para las formulaciones orales, los animales normalmente se dosifican mediante sonda, mientras que los inyectables se administran por vía intravenosa o subcutánea. Los avances en el desarrollo de fármacos han introducido nuevas rutas comoAdministración intraventricular, intratecal e intranasal., considerando la biodisponibilidad, la tolerabilidad local y la viabilidad técnica.
Tipos de estudios para evaluación de toxicología general
Estudios de toxicidad aguda
Los estudios de toxicidad aguda son fundamentales en la evaluación toxicológica no clínica y tienen como objetivo determinar laDosis máxima tolerada (MTD)o Dosis Máxima Factible (MFD). Estos datos guían la selección de dosis en estudios de farmacología de seguridad y estudios de toxicología críticos que respaldan el IND. Los estudios agudos suelen incluir un grupo de control y al menos tres grupos de dosis de prueba; los roedores suelen tener cinco animales por sexo por dosis y los no roedores, de dos a tres por dosis. Los datos clave incluyen el peso corporal, el consumo de alimentos, las observaciones clínicas y las tasas de supervivencia, con necropsia y evaluación anatómica de los animales supervivientes para detectar cambios significativos.
Estudios de toxicidad de dosis repetidas
Si bien la alineación global ha mejorado para los requisitos de los estudios de toxicidad de dosis repetidas que respaldan los ensayos clínicos en humanos, persisten diferencias regionales en la duración de los estudios. Por ejemplo, Estados Unidos y la UE suelen exigir estudios de dos semanas con roedores y no roedores para ensayos en humanos con dosis únicas o repetidas a corto plazo, mientras que Japón puede exigir estudios de cuatro semanas con roedores y dos semanas con no roedores. A medida que avanzan las fases del ensayo clínico, la atención se centra en determinar el NOAEL.
Estudios de toxicidad subaguda (2 a 4 semanas)
La duración del estudio de toxicidad subaguda se alinea con la duración del ensayo de Fase I, la indicación del tratamiento y los ciclos de dosificación planificados. Los estudios de dos semanas pueden ser suficientes para algunas indicaciones, pero generalmente son necesarios estudios de cuatro semanas, especialmente para ensayos de dosis múltiples. Estos estudios siguen a estudios agudos y de búsqueda de rangos de dosis, fortaleciendo los datos de toxicidad e identificando el primer NOAEL.
Estudios de toxicidad subcrónica (13 semanas)
Los estudios de toxicidad subcrónica en roedores generalmente involucran 20-25 animales por sexo por grupo, con animales adicionales para la evaluación toxicocinética. El muestreo se realiza al inicio, en el punto medio y al final del estudio, con animales adicionales para la evaluación de la fase de recuperación. Un diseño común incluye 25 animales por grupo, 20 disecados después de la dosificación y el resto en recuperación. Para no roedores como perros y primates no humanos, los estudios de 13-semanas son comunes, con puntos de muestreo toxicocinéticos adicionales.
Estudios de toxicidad crónica (6 meses y más)
Los estudios de toxicidad crónica respaldan ensayos clínicos que exceden los seis meses, con estudios de seis meses en roedores y de nueve meses en no roedores. Estos estudios tienen como objetivo caracterizar de manera integral la toxicidad de los fármacos durante una exposición prolongada, incluida la posible toxicidad en órganos diana, los efectos relacionados con la dosis y la reversibilidad. La toxicidad acumulativa y los efectos de la exposición a largo plazo son críticos, ya que algunas toxicidades surgen sólo con una exposición prolongada.
Prisys Biotech sigue comprometida con el avance de la investigación biomédica a través de nuestros modelos animales de última generación y servicios preclínicos integrales. Nuestra amplia experiencia en estudios de farmacología y toxicología en animales de gran tamaño garantiza resultados confiables y traducibles, lo que respalda el desarrollo exitoso de nuevos medicamentos y terapias. Al ampliar continuamente nuestro repertorio de modelos de enfermedades y mantener los más altos estándares de calidad de la investigación, nos esforzamos por ser un socio fundamental en la industria biofarmacéutica global.
