El sistema nervioso central (SNC) regula la cognición, el comportamiento y las funciones fisiológicas. Los trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la depresión y la esquizofrenia continúan impulsando la demanda de terapias eficaces para el SNC. Sin embargo, el desarrollo de fármacos para el SNC sigue siendo una de las áreas más desafiantes de la investigación farmacéutica debido a los complejos mecanismos de la enfermedad y la dificultad de administrar fármacos al cerebro.
Barreras biológicas para la administración de fármacos cerebrales
El mayor desafío en el desarrollo de fármacos para el SNC es lograr una exposición suficiente al fármaco en el cerebro. Dos barreras fisiológicas regulan estrechamente el movimiento de compuestos hacia el SNC:
Barrera sanguínea-cerebral (BBB):Formada por células endoteliales cerebrales estrechamente conectadas, la BHE bloquea la entrada de la mayoría de los compuestos circulantes al tejido cerebral. Si bien las pequeñas moléculas lipófilas a menudo pueden difundirse a través de la BHE, muchos fármacos hidrófilos o altamente unidos a proteínas-no pueden hacerlo.
Barrera sanguínea-del líquido cefalorraquídeo (BCSFB):Ubicado en el plexo coroideo, el BCSFB regula el intercambio entre el torrente sanguíneo y el líquido cefalorraquídeo (LCR), limitando aún más la entrada de moléculas y péptidos grandes.
Debido a estas barreras, optimizar la exposición del cerebro es un objetivo fundamental durante el descubrimiento de fármacos para el SNC.
Evaluación de la exposición cerebral
La exposición al fármaco en el SNC normalmente se evalúa midiendo las concentraciones del fármaco en plasma, tejido cerebral y LCR. Dado que es difícil medir directamente las concentraciones intracelulares de fármacos, los investigadores suelen utilizar el LCR o el líquido intersticial cerebral como indicadores sustitutos.
Se utilizan habitualmente varios parámetros clave:
Kp,cerebro:Mide la distribución total del fármaco entre el tejido cerebral y el plasma.
Kp,uu:Representa la relación entre las concentraciones de fármaco libre en el cerebro y el plasma, lo que proporciona una evaluación más precisa de la penetración de la BBB.
Concentración de LCR:A menudo sirve como indicador indirecto de la exposición libre a drogas en el cerebro.
Entre estos,Kp,uugeneralmente se considera el parámetro más informativo porque refleja tanto la difusión pasiva como la actividad del transportador.
Métodos comunes para la evaluación BBB
Normalmente se utiliza una combinación de enfoques in vitro e in vivo durante el descubrimiento de fármacos en el SNC.
Estudios farmacocinéticos en animales.siguen siendo el método principal para determinar las concentraciones de fármacos en plasma, tejido cerebral y LCR.
Ensayos PAMPA-BBBevalúan la difusión pasiva a través de una membrana artificial y se utilizan ampliamente para la detección de alto-rendimiento.
Modelos BBB basados en células-, incluidos los sistemas MDCK-MDR1 y Caco-2, se utilizan habitualmente para investigar el movimiento de fármacos mediado por transportadores-, en particular el eflujo de la glicoproteína P- (P-gp).
Perfusión cerebral in situSe considera el método de referencia para medir directamente la permeabilidad de la BHE, aunque su complejidad técnica limita su uso rutinario.
La importancia de P-gp
La glicoproteína P- (P-gp) es uno de los principales transportadores de eflujo en la BBB. Los fármacos que son sustratos de la P-gp se transportan activamente fuera del cerebro, lo que reduce la exposición terapéutica. La evaluación temprana de las interacciones de P-gp puede ayudar a optimizar el diseño del compuesto y mejorar la penetración en el SNC.
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