Los fármacos oligonucleótidos presentan una absorción oral limitada y se administran principalmente por vías no enterales. Por lo general, se administran mediante inyección subcutánea o intravenosa, aunque existen algunos informes de administración oral. En ciertos casos, la terapia local se puede lograr mediante inyecciones intravítreas o intratecales. La absorción de estos fármacos es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en un plazo de 2 a 6 horas.
Curva de concentración sanguínea tras la administración intravenosa de ISIS 104838 [Yu RZ, et al., 2013; Geary RS, et al., 2015].
La farmacocinética plasmática de los oligonucleótidos antisentido (ASO) de segunda generación muestra un patrón de eliminación multifásica. El proceso de transporte del fármaco desde la circulación hasta los tejidos es relativamente rápido, lo que da como resultado una semivida de distribución corta que oscila entre 3,5 y 3 horas. La concentración del fármaco en la sangre disminuye rápidamente después de la administración, con una reducción de 6 veces en 7 horas y una disminución de 8 órdenes logarítmicos de magnitud en 24 horas. Una vez absorbido por las células tisulares, la disposición del fármaco dentro de los tejidos es extremadamente lenta. En esta etapa, las concentraciones sanguíneas del fármaco son muy bajas y la semivida de eliminación en los tejidos puede oscilar entre 2 semanas y 2 meses. Esta semivida de eliminación tisular prolongada se traduce en una duración de acción extendida en el sitio diana. La semivida de eliminación terminal del fármaco en el plasma representa su semivida de eliminación en los tejidos, lo que refleja el lento proceso de redistribución del fármaco desde las células tisulares hasta el líquido extracelular y el compartimento plasmático. En comparación con la distribución plasmática, los fármacos oligonucleótidos normalmente requieren más tiempo para distribuirse en las células, lo que da como resultado un inicio retardado de la respuesta farmacodinámica en relación con la concentración del fármaco.
Las concentraciones plasmáticas mínimas (media ± EE) tras la administración subcutánea repetida de mipomersen son las siguientes:
Régimen de dosis I: Después de una fase de carga de dosis de 2- semanas, dosificar una vez por semana durante 11 semanas.
Régimen de dosis II: Dosificación una vez por semana durante 13 semanas (el grupo de dosis de 400 mg/semana recibió la dosis durante 10 semanas).
Tenga en cuenta que los valores numéricos reales de las concentraciones mínimas en plasma no se proporcionan en el texto que usted proporcionó. Si tiene los datos numéricos específicos, puedo ayudarlo a incluirlos en la traducción.
Debido a su larga vida media tisular, los fármacos oligonucleótidos suelen administrarse semanalmente, mensualmente o incluso anualmente. Por ejemplo, el fármaco ARNi lumasiran, aprobado en 2020, se administra inicialmente mensualmente, seguido de dosis cada tres meses, lo que mejora significativamente el cumplimiento del paciente. Además, los fármacos oligonucleótidos suelen mostrar una ocupación prolongada del objetivo; por ejemplo, el lumasiran mantiene una ocupación estable del objetivo hepático hasta por tres meses.
Comportamiento PK similar en todas las especies [Richard S Geary, 2009].
Después de múltiples administraciones, hay una acumulación mínima del fármaco en el cuerpo, principalmente porque el fármaco se distribuye rápidamente desde el plasma a los tejidos y sufre un metabolismo lento dentro de los tejidos. Los fármacos oligonucleótidos alcanzan concentraciones estables en el cuerpo con relativa lentitud, y la acumulación del fármaco en concentraciones mínimas se produce solo cuando el fármaco ha alcanzado el estado estable dentro de los tejidos. La consecución de concentraciones estables del fármaco en los tejidos depende de la frecuencia de la dosificación y de la inherente vida media de eliminación tisular prolongada del fármaco. Por ejemplo, un fármaco con una vida media de eliminación tisular (estimada a través de la fase posterior a la distribución en el plasma) de 2 a 4 semanas puede tardar de 2 a 4 meses para que las concentraciones mínimas en el plasma alcancen el estado estable (suponiendo que no se utiliza una dosis de carga). Se pueden emplear dosis de carga para acelerar el tiempo que tarda el fármaco en alcanzar el estado estable, pero puede conllevar una toxicidad limitante de la dosis durante la fase de carga.
AUC plasmática en estado estacionario entre especies (área bajo la curva) y tasa de aclaramiento (CL/F) (media ± DE) en relación con la dosis en mg/kg (a y c) o la dosis en mg/m2 (b y d) [Yanfeng Wang, et al., 2019].
Dentro de un cierto rango de dosis, los fármacos oligonucleótidos exhiben características farmacocinéticas lineales en plasma. Sin embargo, con mayores aumentos en la dosis, exhiben una farmacocinética no lineal caracterizada por saturación metabólica. La inyección subcutánea de estos fármacos da como resultado concentraciones máximas más bajas en plasma en comparación con la inyección intravenosa. A pesar de las diferencias en la farmacocinética plasmática entre la administración subcutánea e intravenosa a la misma dosis, las concentraciones en los órganos diana son casi equivalentes. Las características farmacocinéticas (PK) de los fármacos oligonucleótidos están estrechamente relacionadas con sus propiedades fisicoquímicas generales, modificaciones químicas, sistemas de administración de fármacos y propiedades conjugadas. Estas características farmacocinéticas son en gran medida independientes de la secuencia de nucleótidos. Por ejemplo, varios fármacos oligonucleótidos antisentido con propiedades fisicoquímicas similares, como los modificados con 2'-MOE, exhiben un comportamiento farmacocinético consistente en roedores, perros, monos y humanos.
Dos secuencias diferentes con la misma modificación 2'-MOE (2'-metoxietilo) exhiben vidas medias diferentes en el hígado y el riñón, pero tienen una relación de concentración del fármaco en el hígado y el plasma idéntica, que permanece constante con el tiempo [Richard S Geary, 2009].
Durante el proceso de redistribución de los tejidos al plasma, los fármacos oligonucleótidos suelen mantener una relación relativamente fija entre sus concentraciones en el plasma y en el hígado. Existen informes que indican que la relación entre la concentración plasmática del fármaco después de la distribución y la concentración hepática del fármaco para los ASO de segunda generación es de aproximadamente 1:6000. Esta relación se mantiene constante en diferentes especies. Esto sugiere que el nivel de exposición del fármaco en el tejido hepático se puede estimar en función de la concentración plasmática del fármaco medida.
Dada la fuerte correlación entre las concentraciones tisulares del fármaco, las concentraciones mínimas y las concentraciones plasmáticas posteriores a la distribución, esta característica es valiosa para construir modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD). Dichos modelos pueden ayudar a dilucidar las relaciones entre exposición y respuesta y orientar los regímenes de dosificación.
Los niveles mínimos de concentración plasmática del fármaco en la fase posterior a la distribución mantienen el equilibrio con los niveles del fármaco en los tejidos de los monos [Richard S Geary, 2009].
Las tasas de exposición y eliminación de los ASO en diferentes especies se correlacionan con el peso corporal (PC) en miligramos por kilogramo (mg/kg) en lugar de la superficie corporal (ASC). La tasa de eliminación en macacos cangrejeros se puede extrapolar a los humanos en una proporción de 1:1 basada en el peso corporal (mg/kg). En roedores, la tasa de eliminación es aproximadamente 5-10 veces mayor que en humanos cuando se escala por el peso corporal (factor de escala de 7).
Por ejemplo, la unión de la N-acetilgalactosamina (GalNAc) mejora la focalización de las células hepáticas y, en dosis clínicamente relevantes, la extrapolación de las tasas de depuración de los macacos a los humanos sigue una relación de 1:1 cuando se basa en el peso corporal. Si se calcula en función del área de superficie corporal (BSA), la tasa de depuración del macaco es aproximadamente del 30% al 50% de la tasa de depuración humana. En el caso de los ratones, el uso del peso corporal para la escala proporciona una estimación más precisa de las tasas de depuración humanas. Cuando se escala en función del peso corporal, la depuración de los ratones es aproximadamente diez veces mayor que la de los humanos.
Los fármacos de ARNi se eliminan rápidamente del compartimento plasmático, lo que da como resultado una semivida terminal corta en el plasma (p. ej., 3 días para Patisiran). Para extender la semivida de eliminación, se emplean modificaciones químicas como GalNAc-ARNi o sistemas de administración basados en lípidos, lo que permite vidas medias que pueden alcanzar varias semanas. Esto respalda la necesidad clínica de dosificación en intervalos de semanas o trimestres.
