Los fármacos oligonucleótidos presentan una absorción oral limitada y se administran principalmente por vía no-enteral. Por lo general, se administran mediante inyección subcutánea o intravenosa, aunque ha habido algunos informes de administración oral. En determinados casos, la terapia local se puede lograr mediante inyecciones intravítreas o intratecales. La absorción de estos fármacos es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en un plazo de 2 a 6 horas.
La curva de concentración en sangre después de la administración intravenosa de ISIS 104838 [Yu RZ, et al., 2013; Geary RS, et al., 2015].
La farmacocinética plasmática de oligonucleótidos antisentido (ASO) de segunda-generación demuestra un patrón de eliminación multi-fásico. El proceso de transporte del fármaco desde la circulación a los tejidos es relativamente rápido, lo que da como resultado una vida media de distribución corta, que oscila entre 0,5 y 3 horas. La concentración del fármaco en la sangre disminuye rápidamente después de la administración, con una reducción de 10-20 veces en 4-6 horas y una disminución de magnitud de 2-4 log en 24 horas. Una vez absorbido por las células de los tejidos, la eliminación del fármaco dentro de los tejidos es extremadamente lenta. En esta etapa, las concentraciones sanguíneas del fármaco son muy bajas y la vida media de eliminación en los tejidos puede oscilar entre 2 semanas y 2 meses. Esta vida media de eliminación tisular prolongada se traduce en una duración prolongada de la acción en el sitio objetivo. La vida media de eliminación terminal del fármaco en plasma representa su vida media de eliminación en los tejidos, lo que refleja el lento proceso de redistribución del fármaco desde las células tisulares al líquido extracelular y al compartimento plasmático. En comparación con la distribución plasmática, los fármacos oligonucleotídicos suelen requerir más tiempo para distribuirse en las células, lo que provoca un retraso en el inicio de la respuesta farmacodinámica en relación con la concentración del fármaco.
Las concentraciones mínimas en plasma (media ± EE) después de la administración subcutánea repetida de mipomersen son las siguientes:
Régimen de dosis I: después de una fase de carga de dosis de 2-semanas, administrar una vez por semana durante 11 semanas.
Régimen posológico II: dosificación una vez por semana durante 13 semanas (el grupo de dosis de 400 mg/semana recibió una dosis durante 10 semanas).
Tenga en cuenta que los valores numéricos reales para las concentraciones mínimas en plasma no se proporcionan en el texto que proporcionó. Si tienes los datos numéricos específicos, puedo ayudarte a incluirlos en la traducción.
Debido a su larga vida media-en el tejido, los fármacos oligonucleotídicos normalmente se administran semanalmente, mensualmente o incluso anualmente. Por ejemplo, el medicamento de ARNip lumasiran, aprobado en 2020, se administra inicialmente mensualmente, seguido de una dosificación cada tres meses, lo que mejora significativamente el cumplimiento del paciente. Además, los fármacos oligonucleotídicos suelen exhibir una ocupación diana prolongada; el lumasiran, por ejemplo, mantiene estable la ocupación diana en el hígado durante hasta tres meses.
Comportamiento PK similar entre especies [Richard S Geary, 2009].
Después de múltiples administraciones, hay una acumulación mínima del fármaco en el cuerpo, principalmente porque el fármaco se distribuye rápidamente y ampliamente desde el plasma a los tejidos y sufre un metabolismo lento dentro de los tejidos. Los fármacos oligonucleótidos alcanzan concentraciones en estado estacionario-en el cuerpo con relativa lentitud, y la acumulación del fármaco en concentraciones mínimas se produce sólo cuando el fármaco ha alcanzado el estado estacionario-dentro de los tejidos. El logro de concentraciones de fármaco en estado estacionario-en los tejidos depende de la frecuencia de dosificación y de la larga vida media de eliminación tisular-inherente del fármaco. Por ejemplo, un fármaco con una vida media de eliminación tisular-(estimada a través de la fase pos-distribución en plasma) de 2 a 4 semanas puede tardar de 2 a 4 meses para que las concentraciones mínimas en plasma alcancen un estado estable-(asumiendo que no se utiliza ninguna dosis de carga). Se pueden emplear dosis de carga para acelerar el tiempo que tarda el fármaco en alcanzar el estado estable, pero puede tener una toxicidad que limite la dosis durante la fase de carga.
AUC (área bajo la curva) y tasa de eliminación (CL/F) (media ± DE) del plasma en estado estacionario- entre especies en relación con la dosis en mg/kg (a y c) o la dosis en mg/m2 (b y d) [Yanfeng Wang, et al., 2019].
Dentro de un cierto rango de dosis, los fármacos oligonucleotídicos exhiben características farmacocinéticas lineales en plasma. Sin embargo, con aumentos adicionales de la dosis, muestran una farmacocinética no lineal caracterizada por saturación metabólica. La inyección subcutánea de estos fármacos da como resultado concentraciones máximas en plasma más bajas en comparación con la inyección intravenosa. A pesar de las diferencias en la farmacocinética plasmática entre la administración subcutánea e intravenosa a la misma dosis, las concentraciones en los órganos diana son casi equivalentes. Las características farmacocinéticas (PK) de los fármacos oligonucleotídicos están estrechamente relacionadas con sus propiedades fisicoquímicas generales, modificaciones químicas, sistemas de administración de fármacos y propiedades conjugadas. Estas características PK son en gran medida independientes de la secuencia de nucleótidos. Por ejemplo, varios fármacos oligonucleotídicos antisentido con propiedades fisicoquímicas similares, como los modificados con 2'-MOE, exhiben un comportamiento farmacocinético consistente en roedores, perros, monos y humanos.
Dos secuencias diferentes con la misma modificación 2'-MOE (2'-metoxietilo) exhiben vidas medias-diferentes en hígado y riñón, pero tienen una relación idéntica de concentración de fármaco en hígado-a-plasma, que permanece constante a lo largo del tiempo [Richard S Geary, 2009].
Durante el proceso de redistribución de los tejidos al plasma, los fármacos oligonucleotídicos suelen mantener una relación relativamente fija entre sus concentraciones en plasma y hígado. Ha habido informes que indican que la relación entre la concentración del fármaco en plasma posterior a la distribución y la concentración del fármaco en el hígado para los ASO de segunda-generación es de aproximadamente 1:6000. Esta proporción sigue siendo constante en diferentes especies. Esto sugiere que el nivel de exposición del fármaco en el tejido hepático puede estimarse basándose en la concentración plasmática medida del fármaco.
Dada la fuerte correlación entre las concentraciones del fármaco en los tejidos, las concentraciones mínimas y las concentraciones plasmáticas posteriores-a la distribución, esta característica es valiosa para desarrollarModelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD). Estos modelos pueden ayudar a dilucidar las relaciones exposición-respuesta y guiar los regímenes de dosificación.
Los niveles mínimos de concentración plasmática del fármaco en la fase posterior-a la distribución mantienen el equilibrio con los niveles del fármaco en los tejidos de los monos [Richard S Geary, 2009].
Las tasas de exposición y eliminación de ASO en diferentes especies se correlacionan con el peso corporal (BW) en miligramos por kilogramo (mg/kg) en lugar de con la superficie corporal (BSA). La tasa de eliminación en macacos cangrejeros-puede extrapolarse a los humanos en una proporción de 1:1 basada en el peso corporal (mg/kg). En los roedores, la tasa de eliminación es aproximadamente de 5 a 10 veces mayor que la de los humanos cuando se escala según el peso corporal (factor de escala de 7).
Por ejemplo, el enlace de la N-acetilgalactosamina (GalNAc) mejora la focalización en las células hepáticas y, en dosis clínicamente relevantes, la extrapolación de las tasas de eliminación de los macacos a los humanos sigue una relación de 1:1 cuando se basa en el peso corporal. Si se calcula en función del área de superficie corporal (BSA), la tasa de eliminación del macaco es aproximadamente del 30% al 50% de la tasa de eliminación humana. En el caso de los ratones, el uso de BW para escalar proporciona una estimación más precisa de las tasas de eliminación en humanos. Cuando se escala por BW, la eliminación del ratón es aproximadamente diez veces mayor que la de los humanos.
Los fármacos de ARNip se eliminan rápidamente del compartimento plasmático, lo que da lugar a una vida media terminal corta-en plasma (p. ej., 3 días para patisiran). Para prolongar la vida media-de eliminación, se emplean modificaciones químicas como GalNAc-ARNip o sistemas de administración basados en lípidos-, lo que permite vidas medias-que pueden alcanzar varias semanas. Esto respalda la necesidad clínica de dosificar a intervalos de semanas o trimestres.
